Horváth Barnabás

Az izomnövekedés- és differenciáció folyamatát szabályozó jelátviteli utak vizsgálata

Szegedi Tudományegyetem

Multidiszciplináris Orvostudományok Doktori Iskola

Keller-Pintér Anikó

egyéni

PhD

Az izomnövekedés- és differenciáció folyamatában szerepet játszó molekulák és jelátvitelük megismerése fejlődésbiológiai és orvosbiológiai szempontból is jelentős, hiszen lehetővé teszi az izomrendszert érintő betegségek pathomechanizmusának és terápiás lehetőségeinek feltárását. A harántcsíkolt izom nagyfokú regenerációs képességgel rendelkezik, amellyel sérüléseket követően, továbbá egyes izombetegségekkel (pl. izomdisztrófiákkal) kapcsolatban találkozunk. Az izomregeneráció alapját a prekurzor sejtek (szatellita-sejtek) aktivácója, proliferációja, majd a differenciáció során a myoblastok sokmagvú myotubulusokká történő fúziója képezi. A TGF-béta családtag myostatin a harántcsíkolt izomtömeg fő negatív szabályozója, gátolja a myoblastok proliferációját és differenciációját. A vázizomra gyakorolt autokrin-parakrin hatáson kívül endokrin faktorként szisztémás metabolikus hatásokkal is rendelkezik. A myostatin génjét érintő természetes mutációk (pl. humán, szarvasmarha, Compact egér) esetén, továbbá a myostatin génkiütött egerekben az izomtömeg megnövekszik. A fokozott myostatin szint pedig izomtömeg-vesztéshez vezet többek között az öregedés, tartós immobilizáció, szívelégtelenség, izomdisztrófiák vagy a tumoros cachexia esetén. A prekurzor promyostatin érése során propeptidre és aktív myostatinra hasad a Golgiban vagy az extracelluláris mátrixban, ezáltal lehetőség van az aktivitás extracelluláris, lokális szabályozására is. A myostatin jelátvitelét myostatint kötő fehérjék és mátrixkomponensek is befolyásolják Az izomdifferenciációban fontos szerepet játszanak a kis GTP-áz Rho család tagjai, melyek közül a legismertebbek a Rac1, RhoA és a CDC42. Számos sejtfunkcióban nélkülözhetetlenek, többek között szabályozzák az aktin citoszkeleton szerveződését, a sejtpolaritást és a sejtciklust. Az aktív RhoA fokozza a MyoD és myogenin izomreguláló transzkripciós faktorok expresszióját, míg az aktív Rac1 szint növekedése szükséges a myoblast-fúzió folyamatához. Az izomprogenitor szatellita-sejtek egyik markere az I-es típusú transzmembrán, heparán-szulfát proteoglikán syndecan-4. A syndecan-4 izomfejlődésben betöltött pontos szerepe még nem ismert, eddigi adatok alapján a syndecan-4 hiányos egerekben a harántcsíkolt izom morfológiája és regenerációja sérül, elmarad a szatellita-sejtek aktivációja, proliferációja és a myoblastok differenciációja. A syndecan-4 extracellulárisan a glükózaminoglikán oldalláncokhoz kapcsolódó mátrixkomponensekkel, növekedési- és egyéb faktorokkal hat kölcsön. A syndecan-4 kapcsolatot teremtve az extracelluláris tér és a citoplazma között fontos funkciót tölt be a sejt és a környező mátrix közti kétirányú kommunikációban, befolyásolva a sejtadhézió és a sejtosztódás folyamatát. Továbbá ismert, hogy a syndecan-4 szerepet játszik a Rac1 aktivitásának leszabályozásában. Kutatómunkánk célja a myostatin jelátvitelének vizsgálata in vivo és in vitro modellekben, az izomdifferenciáció hátterében álló molekuláris mechanizmusok feltárása. Biokémiai, hisztokémiai, citokémiai módszerek széles spektrumával tanulmányozzuk a syndecan-4 szerepét a promyostatin/myostatin útvonalban és a Rho GTP-ázok aktivitásának szabályozásában az izomdifferenciáció során.

2022-09-01

2026-08-01

folyamatban lévő