Antony Csongor

Molekuldris célpontok kimutatása májtumorokban és kapcsolódó szolid és folyékony biopsziákban

Semmelweis Egyetem

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola

Kiss András

egyéni

PhD

A téma célkitűzéseinek rövid leírása: A humán daganatok kialakulása igen változatos genetikai eltéréseken alapszik, valamint fontos szerepet játszik benne számos egyéb tényező így pl. az őssejt populáció és a daganatoknak a környezetükhöz való viszonya. Ezen faktorok különbözősége még az azonos szövettani klasszifikációs csoportba sorolt daganatokra is igaz. A genetikai eltérések egy része örökletes, azonban az emberi daganatok többsége szerzett, szomatikus genetikai eltéréseken alapul, melyek kialakulását nagymértékben befolyásolják többek között a környezeti tényezők, fertőző betegségek, táplálkozás, életmód stb. A kialakuló daganatok nagymértékű genetikai és genom szintű szabályozási heterogenitása nemcsak a különböző egyének tumoraiban, hanem adott esetben egy tumoron belül is megmutatkozik. A daganatok kialakulásának és a daganatokban zajló biológiai folyamatok megértése a betegségek egyre pontosabb diagnosztikáját és egyre hatékonyabb kezelését teszi lehetővé. Ebben a hosszú évtizedek óta tartó folyamatban a pathologai diagnosztikát ma is alapvetőnek tartják, mely lehetővé teszi a homogénnek tartott betegcsoportok azonosítását és ezáltal diagnosztikus és terápiás protokollok kialakítását. A klasszikus pathologiai diagnosztika makroszkópos, majd mikroszkópos tárháza folyamatosan bővült és bővül a molekuláris biológiai technikák egyre kiterjedtebb alkalmazásával. A klinikai onkológia nagymértékű fejlődése és az ezirányú humán vizsgálatok nemcsak a benignitás/malignitás kérdésében várnak válaszokat, hanem a kezelési stratégia kialakításához szükség van a daganatok differenciáltságának és a daganat anatómiai kiterjedtségének megállapítása mellett a célterápia számára fontos genetikai eltérések azonosítására is. A hepatocelluláris carcinoma (HCC) mortalitásában a harmadik leggyakoribb daganat a világon. Míg Ázsiában és Afrikában kialakulása döntően a hepatitis B vírus (HBV) és az aflatoxin, a fejlett európai országokban és Észak-Amerikában a hepatitis C vírus (HCV), az alkoholos májcirrhosis és a steatosis szerepel leggyakrabban a kóroki tényezők között. Annak ellenére, hogy a májrák kialakulásában szerepet játszó tényezők feltárása hosszú ideje széleskörű kutatások tárgya, a tumor kezelésében csekély eredmény mutatható fel. Ennek oka részben az, hogy a daganatok döntő többsége cirrhotikus májban alakul ki, amely önmagában is súlyos kórkép és a klasszikus kemoterápia, a tirozinkináz gátló sorafenib is csak átmenetileg hatékony és rövid túlélést biztosít. A mikro-RNS-ek mind a normál parenchyma sejtjeiből, mind pedig a tumorsejtekből a perifériás vérbe is kikerülhetnek, és szintjük mérhető. Ez módot adhat egyes szövetekben, így a tumorokban jelen levő megváltozott miR expressziós szint vérből történő monitorozására, és ezáltal a keringő miR-ek tumormarkerként való felhasználására, vagy egyéb pathológiás folyamat kimutatására. A széteső tumorsejtekből vagy szekréció révén tumor specifikus fehérjék is a keringésbe kerülhetnek, ezáltal ezen fehérjék Elisa reakcióval is kimutathatóak. A tumorsejtek DNS-e és így a szomatikus genetikai elváltozásokat tartalmazó tumor asszociált DNS is bekerülhet a vérbe, testnedvekbe és ezáltal ezen tumor specifikus DNS kimutatása, detektálása is alkalmas lehet kóros folyamatok diagnosztikájára, illetve a daganatos progresszió monitorozására. Az irodalmi adatok alapján a HCC-ben kimutatható genetikai eltéréseket 8 csoportba lehet besorolni. A gének károsodásai a gén instabilitásáért (TP53, ATM), a sejtciklus hibáiért (RB1, MYC, CCDN1), az immortalizációért (TERT), a növekedési faktor jelátvitelért (FGF6, Met, JAK1), a vírus faktorok integrációjáért (HBVX, HCV), a. kromatin szabályozásért (ARID1A, ARID2), az oxidatív stresszért (NFE2L2, KEAP1) és WNT jelátvitelért (CTNNB1, AXIN1, APC) felelősek. A tervezett vizsgálatok a következőek: 1. Feltérképezni, hogy a milyen százalékban fordulnak elő ezen driver mutációk a hazai májrákokban, tekintetbe véve a kóroki tényezőket, így azok vírus illetve alkoholos eredetét, aflatoxin expozíciót, metabolikus megbetegedést, stb. 2. Kimutatni a nagy arányban előforduló mutációkat a rákelőző állapotként tekintendő máj cirrhosisokban. 3. Felmérni a hazai HCC populációban szignifikáns eltérést mutató mutációkat, azok geográfiai és populációs eloszlását vizsgálni új generációs target szekvenálással. 4. Amennyiben fenti vizsgálatok a magyar népesség valamelyik populációjában, geográfiai területén a hazai vagy a nemzetközi adatokhoz képest jelentős eltérést mutatnak, teljes exom szekvenálást végezni. 5. Összehasonlítani a primer és áttéti HCC-ben észlelt mutációkat. 6. A genetikai tényezőkön túlmenően vizsgálni a májrákok kialakulását és progresszióját számos ponton befolyásoló megváltozott mikroRNS mintázatot és ezen változások folyékony biopsziából történő kimutathatóságát.

2025-09-01

2029-08-31

folyamatban lévő

Molekuldris célpontok kimutatása májtumorokban és kapcsolódó szolid és folyékony biopsziákban

Csőke Dávid: Molekuldris célpontok kimutatása májtumorokban és kapcsolódó szolid és folyékony biopsziákban