Témakiírások
A hirtelen halál (kamrafibrilláció) farmakológiai befolyásolhatósága állatkísérletes modelleken
témakiírás címe
A hirtelen halál (kamrafibrilláció) farmakológiai befolyásolhatósága állatkísérletes modelleken
intézmény
doktori iskola
témakiíró
tudományág
témakiírás leírása
A szív és érrendszeri megbetegedések világszerte vezető halálokot képeznek a fejlett országokban. Jelenleg Európában és az Egyesült Államokban a szív- és érrendszeri betegségek az összhalálozás több mint 51 %-t teszik ki. Az elmúlt néhány évben nem változott lényegesen a keringési betegségek halálozási gyakorisága, azaz igen magas szinten stagnáló állapotot jelez. Az összes kardiovaszkuláris betegség mintegy feléért az iszkémiás szívbetegség a felelős, melynek halálozási aránya az elmúlt 30 évben földrajzi régiónként jelentősen megváltozott. A legtöbb fejlett országban a halálozás jelentősen csökkent, ugyanakkor a kelet-európai országokban, köztük hazánkban is ez idő alatt a mortalitás drámaian emelkedett. A volt szocialista országokban kiemelkedően magas a keringési betegségek miatti halálozás, Magyarország közöttük a középmezőnyben helyezkedik el. Az európai népesség kormegoszlására standardizált halálozási arány ebben a betegségcsoportban Magyarországon 3,2-szer magasabb, mint Franciaországban. Ez a riasztó statisztika önmagában indokolja a témakör részletesebb vizsgálatát.
A szívizom iszkémiás megbetegedéseiben és a szívsebészeti beavatkozások során az iszkémia/reperfúzió jelenségének központi szerepe van. Bár a reperfúzió nélkülözhetetlen az iszkémia által károsodott szervek felépülésében, mégsem kockázatmentes, mivel maga a reperfúzió súlyosbíthatja az iszkémia utáni állapotban lévő szövetek funkcióját. Az iszkémiás szívbetegség leggyakoribb következményei az angina pectoris, szívinfarktus, a szívelégtelenség és az aritmiák következtében, elsősorban a kamrafibrilláció miatt fellépő hirtelen szívhalál. Súlyosság tekintetében a reperfúzió-indukálta aritmiák különböző foka alakulhat ki, amelyek kiterjedhetnek az extrasszisztolés aktivitás fokozódásától a kamrai tachycardia megjelenésén keresztül egészen a kamrafibrillációig. A reperfúzió-indukálta aritmiák minden eddig vizsgált állatkísérletes modellen kialakulnak, továbbá gyakran jelennek meg szívsebészeti műtétek alatt vagy trombolitikus terápia folyamán, de számos esetben előfordulnak a koronáriák görcsének (angina) oldódása során is.
A kamrafibrilláció megelőzése gyógyszeres kezelést követően kiemelkedő szerepet játszik az élettani tudományterületeken. Ahhoz, hogy minél hatékonyabb gyógyszerkészítmények kifejlesztésére sor kerüljön, feltétlenül szükséges megismernünk a kamrafibrilláció mechanizmusát, hiszen csak ekkor lehetséges megfelelő hatékonysággal annak kezelése. Számos mechanizmus és hipotézis ismert a kamrafibrilláció kialakulására és azok farmakológiai kezelésére, de ezen kezelések eredménye sokszor nem kielégítő, amely arra utal, hogy mindeddig nem sikerült teljes mértékben megismernünk az aritmiák és így a kamrafibrilláció mechanizmusait. Nagyon fontos, hogy csökkentsük az aritmiák miatt bekövetkező halálozások számát, ezért kísérleteink célja, hogy választ kapjunk arra, vajon milyen mechanizmusok játszanak szerepet, és milyen hatással vannak a szív és keringési rendszer funkciójára, a szívritmuszavarok, aritmiák kialakulására. Vizsgálataink további célja a felderített mechanizmusok farmakológiai befolyásolási lehetőségeinek, valamint új hatóanyagok antiaritmiás hatásainak vizsgálata. Kísérleteinket egér, patkány, tengerimalac és nyúl szíveken végezzük, ex vivo (izolált „dolgozó-szív” preparátum) és in vivo körülmények között egyaránt. A vizsgálatok során regisztráljuk a szívfunkciókat (szívfrekvencia, aorta kiáramlás, koronária kiáramlás, bal kamrai nyomás), a kamrai aritmiák (kamrafibrilláció, kamrai tachykardia) előfordulását, továbbá meghatározzuk az infarktusos terület nagyságát (TTC festés) a szívizomban. Molekuláris-biológiai technikák (Western-blot, agaróz gélelektroforézis, immunhisztokémia) segítségével megvizsgáljuk különböző gének, fehérjék expressziójának változását, valamint az apoptotikus sejtek számában (TUNEL) bekövetkező változásokat. Műszeres-analitikai technikákkal (UV, GC-MS, HPLC) mérjük, szérumból, vagy perfúziós folyadékból, bizonyos markerek (LDH, CK, MDA) szintjének változását. Kísérleteink során vizsgálhatjuk különböző anyagok tartós kezelés következtében fellépő hatásait, valamint elektromos úton fibrillációba hozott izolált szívizmon az adott anyag direkt szívre gyakorolt hatásait.
Eredményeinkkel hozzájárulhatunk új, hatékonyabb terápiás lehetőségek kidolgozásához, mind a molekuláris mechanizmusok pontosabb felderítése által, mind pedig új hatóanyagok vizsgálatával, melyekből a jövőben potenciális gyógyszerhatóanyag, illetve új hatásosabb gyógyszer válhat.
A szívizom iszkémiás megbetegedéseiben és a szívsebészeti beavatkozások során az iszkémia/reperfúzió jelenségének központi szerepe van. Bár a reperfúzió nélkülözhetetlen az iszkémia által károsodott szervek felépülésében, mégsem kockázatmentes, mivel maga a reperfúzió súlyosbíthatja az iszkémia utáni állapotban lévő szövetek funkcióját. Az iszkémiás szívbetegség leggyakoribb következményei az angina pectoris, szívinfarktus, a szívelégtelenség és az aritmiák következtében, elsősorban a kamrafibrilláció miatt fellépő hirtelen szívhalál. Súlyosság tekintetében a reperfúzió-indukálta aritmiák különböző foka alakulhat ki, amelyek kiterjedhetnek az extrasszisztolés aktivitás fokozódásától a kamrai tachycardia megjelenésén keresztül egészen a kamrafibrillációig. A reperfúzió-indukálta aritmiák minden eddig vizsgált állatkísérletes modellen kialakulnak, továbbá gyakran jelennek meg szívsebészeti műtétek alatt vagy trombolitikus terápia folyamán, de számos esetben előfordulnak a koronáriák görcsének (angina) oldódása során is.
A kamrafibrilláció megelőzése gyógyszeres kezelést követően kiemelkedő szerepet játszik az élettani tudományterületeken. Ahhoz, hogy minél hatékonyabb gyógyszerkészítmények kifejlesztésére sor kerüljön, feltétlenül szükséges megismernünk a kamrafibrilláció mechanizmusát, hiszen csak ekkor lehetséges megfelelő hatékonysággal annak kezelése. Számos mechanizmus és hipotézis ismert a kamrafibrilláció kialakulására és azok farmakológiai kezelésére, de ezen kezelések eredménye sokszor nem kielégítő, amely arra utal, hogy mindeddig nem sikerült teljes mértékben megismernünk az aritmiák és így a kamrafibrilláció mechanizmusait. Nagyon fontos, hogy csökkentsük az aritmiák miatt bekövetkező halálozások számát, ezért kísérleteink célja, hogy választ kapjunk arra, vajon milyen mechanizmusok játszanak szerepet, és milyen hatással vannak a szív és keringési rendszer funkciójára, a szívritmuszavarok, aritmiák kialakulására. Vizsgálataink további célja a felderített mechanizmusok farmakológiai befolyásolási lehetőségeinek, valamint új hatóanyagok antiaritmiás hatásainak vizsgálata. Kísérleteinket egér, patkány, tengerimalac és nyúl szíveken végezzük, ex vivo (izolált „dolgozó-szív” preparátum) és in vivo körülmények között egyaránt. A vizsgálatok során regisztráljuk a szívfunkciókat (szívfrekvencia, aorta kiáramlás, koronária kiáramlás, bal kamrai nyomás), a kamrai aritmiák (kamrafibrilláció, kamrai tachykardia) előfordulását, továbbá meghatározzuk az infarktusos terület nagyságát (TTC festés) a szívizomban. Molekuláris-biológiai technikák (Western-blot, agaróz gélelektroforézis, immunhisztokémia) segítségével megvizsgáljuk különböző gének, fehérjék expressziójának változását, valamint az apoptotikus sejtek számában (TUNEL) bekövetkező változásokat. Műszeres-analitikai technikákkal (UV, GC-MS, HPLC) mérjük, szérumból, vagy perfúziós folyadékból, bizonyos markerek (LDH, CK, MDA) szintjének változását. Kísérleteink során vizsgálhatjuk különböző anyagok tartós kezelés következtében fellépő hatásait, valamint elektromos úton fibrillációba hozott izolált szívizmon az adott anyag direkt szívre gyakorolt hatásait.
Eredményeinkkel hozzájárulhatunk új, hatékonyabb terápiás lehetőségek kidolgozásához, mind a molekuláris mechanizmusok pontosabb felderítése által, mind pedig új hatóanyagok vizsgálatával, melyekből a jövőben potenciális gyógyszerhatóanyag, illetve új hatásosabb gyógyszer válhat.
felvehető hallgatók száma
1 fő
jelentkezési határidő
2008-05-23