Témakiírások
Immunfenotípusok és molekuláris mintázatok vizsgálata tüdő neuroendokrin neoplazmákban
témakiírás címe
Immunfenotípusok és molekuláris mintázatok vizsgálata tüdő neuroendokrin neoplazmákban
intézmény
doktori iskola
témakiíró
tudományág
témakiírás leírása
Háttér: Az immunterápia, különösen az immun-ellenőrzőpont gátlók alkalmazása paradigmaváltást eredményezett több tumortípus kezelésében, ideértve a nem-kissejtes tüdőrákot is. Kissejtes tüdőrákok esetében jelenleg több klinikai vizsgálat folyik, de az eredmények egyelőre elmaradnak a nem-kissejtes tüdőrákhoz képest, és sok kérdés még megválaszolatlan.(1) Hiányos a tudásunk karcinoidok és nagysejtes neuroendokrin karcinómák esetében is a tumorok mikrokörnyezetében kifejeződő immunológiai markerekről, valamint az immun-ellenőrzőpont gátlók alkalmazásának lehetőségéről. Így különböző immunológiai markerek vizsgálatával új diagnosztikus vagy prognosztikus markereket, valamint lehetséges immunterápiás célpontokat azonosíthatunk e rosszindulatú megbetegedések esetében.
További vizsgálataink a tüdő neuroendokrin neoplazmák molekuláris mintázataira vonatkoznak. Bár az SCLC-t korábban homogén, egyetlen morfológiai típussal rendelkező betegségnek tekintették, a humán tumorokon és preklinikai modelleken (SCLC sejtvonalakon, genetikailag módosított egér modelleken és betegből származó xenograftokon) végzett legújabb kutatások azt mutatják, hogy az SCLC-tumorok az achaete-scute homologue 1 (ASCL1), a neurogenic differentiation factor 1 (NEUROD1) és a POU class 2 homeobox 3 (POU2F3) transzkripciós faktorok emelkedett expressziója, illetve bizonyos gyulladásos jellemzők alapján különböző altípusokba sorolhatók.(2, 3) Ezen alcsoportok minél alaposabb ismerete kiemelt fontosságú a betegek megfelelő kezelési stratégiájának megválasztásában.
A nagysejtes neuroendokrin karcinómák esetében is nemrégiben közölték annak két molekulárisan meghatározott altípusát. Az I-es típusú LCNEC-k ASCL1magas/DLL3magas/NOTCHalacsony neuroendokrin profillal, a II-es típusú LCNEC-k ASCL1alacsony/DLL3alacsony/NOTCHmagas neuroendokrin profillal és az immunrendszerrel kapcsolatos utak túlszabályozásával jellemezhetőek. Vagyis, az I-es típusú LCNEC-k az SCLC-hez hasonlatosak, míg a II-es típusú LCNEC-k határozottan eltérnek a kissejtes tüdőráktól.(4, 5)
Nemrégiben számoltak be arról is, hogy molekuláris kapcsolat állhat fenn az alacsony és magas grádusú neuroendokrin neoplazmák között. (6-8) Alcala és munkatársai meghatározták az atípusos karcinoidok egy alcsoportját (ún. szupracarcinoidok), amelyek karcinoid morfológiai mintázattal bírnak, ugyanakkor molekuláris tulajdonságaikban az LCNEC-hez hasonlóak.(6)
Összességében elmondhatjuk, hogy sok kérdés még megválaszolatlan a tüdődaganatok e heterogén csoportjában, és a tumorok immunfenotípusának és molekuláris mintázatának tanulmányozása e rosszindulatú megbetegedések új és sikeresebb terápiás megközelítésének alapjául szolgálhat.
Célkitűzések: 1. A tumorok immun-mikrokörnyezetének tanulmányozása, új diagnosztikus vagy prognosztikus markerek, valamint lehetséges immunterápiás célpontok azonosítása tüdő karcinoidokban, kissejtes tüdőrákban és nagysejtes neuroendokrin karcinómában. 2. A molekuláris alcsoportok tanulmányozása e rosszindulatú megbetegedések esetében, amely alcsoportok alaposabb ismerete kiemelt fontosságú a betegek megfelelő kezelési stratégiájának megválasztásában.
Módszerek: A különböző immunológiai markereket (mint a CD3, CD4, CD8, CD27, CD40, CD47, CD134, CD137, OX40L, VISTA, TIM-3, ICOS, GITR stb.) a daganatok paraffinos szövettani mintáin tanulmányozzuk immunhisztokémiai festésekkel. A markerek expressziója és a klinikopatológiai változók/betegek prognózisa közötti összefüggéseket is vizsgáljuk. Emellett mintáinkat proteomikai elemzéseknek is alávetjük jelölésmentes kvantifikációval a tömeges fehérjemeghatározás és kvantifikálás céljából. A molekuláris mintázatok tanulmányozásához a paraffinos mintákból DNS-t izolálunk, majd újgenerációs szekvenálást végzünk.
Várható eredmények, társadalmi hasznosíthatóság: Immunhisztokémiai, proteomikai és molekuláris vizsgálataink eredményeként elmélyülhet tudásunk e heterogén tüdődaganatok immunfenotípusáról és molekuláris mintázatáról. Új diagnosztikus vagy prognosztikus markereket, vagy lehetséges immunterápiás célpontokat azonosíthatunk. A molekuláris mintázatok tanulmányozásával lehetővé válhat a betegek molekuláris alcsoportok szerinti osztályozása és bevonása a klinikai vizsgálatokba, ami végső soron kiemelkedően fontos lehet e kihívást jelentő tumorok új és sikeresebb terápiás lehetőségeinek kidolgozásához.
Hivatkozások:
1. Zimmermann S, Peters S, Owinokoko T, Gadgeel SM. Immune Checkpoint Inhibitors in the Management of Lung Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:682-95.
2. Megyesfalvi Z, Gay CM, Popper H, Pirker R, Ostoros G, Heeke S, et al. Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin. 2023.
3. Rudin CM, Poirier JT, Byers LA, Dive C, Dowlati A, George J, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer. 2019;19(5):289-97.
4. George J, Walter V, Peifer M, Alexandrov LB, Seidel D, Leenders F, et al. Integrative genomic profiling of large-cell neuroendocrine carcinomas reveals distinct subtypes of high-grade neuroendocrine lung tumors. Nat Commun. 2018;9(1):1048.
5. Lantuejoul S, Fernandez-Cuesta L, Damiola F, Girard N, McLeer A. New molecular classification of large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung carcinoma with potential therapeutic impacts. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(5):2233-44.
6. Alcala N, Leblay N, Gabriel AAG, Mangiante L, Hervas D, Giffon T, et al. Integrative and comparative genomic analyses identify clinically relevant pulmonary carcinoid groups and unveil the supra-carcinoids. Nat Commun. 2019;10(1):3407.
7. Pelosi G, Bianchi F, Dama E, Simbolo M, Mafficini A, Sonzogni A, et al. Most high-grade neuroendocrine tumours of the lung are likely to secondarily develop from pre-existing carcinoids: innovative findings skipping the current pathogenesis paradigm. Virchows Arch. 2018;472(4):567-77.
8. Rekhtman N, Pietanza MC, Hellmann MD, Naidoo J, Arora A, Won H, et al. Next-Generation Sequencing of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma Reveals Small Cell Carcinoma-like and Non-Small Cell Carcinoma-like Subsets. Clin Cancer Res. 2016;22(14):3618-29.
További vizsgálataink a tüdő neuroendokrin neoplazmák molekuláris mintázataira vonatkoznak. Bár az SCLC-t korábban homogén, egyetlen morfológiai típussal rendelkező betegségnek tekintették, a humán tumorokon és preklinikai modelleken (SCLC sejtvonalakon, genetikailag módosított egér modelleken és betegből származó xenograftokon) végzett legújabb kutatások azt mutatják, hogy az SCLC-tumorok az achaete-scute homologue 1 (ASCL1), a neurogenic differentiation factor 1 (NEUROD1) és a POU class 2 homeobox 3 (POU2F3) transzkripciós faktorok emelkedett expressziója, illetve bizonyos gyulladásos jellemzők alapján különböző altípusokba sorolhatók.(2, 3) Ezen alcsoportok minél alaposabb ismerete kiemelt fontosságú a betegek megfelelő kezelési stratégiájának megválasztásában.
A nagysejtes neuroendokrin karcinómák esetében is nemrégiben közölték annak két molekulárisan meghatározott altípusát. Az I-es típusú LCNEC-k ASCL1magas/DLL3magas/NOTCHalacsony neuroendokrin profillal, a II-es típusú LCNEC-k ASCL1alacsony/DLL3alacsony/NOTCHmagas neuroendokrin profillal és az immunrendszerrel kapcsolatos utak túlszabályozásával jellemezhetőek. Vagyis, az I-es típusú LCNEC-k az SCLC-hez hasonlatosak, míg a II-es típusú LCNEC-k határozottan eltérnek a kissejtes tüdőráktól.(4, 5)
Nemrégiben számoltak be arról is, hogy molekuláris kapcsolat állhat fenn az alacsony és magas grádusú neuroendokrin neoplazmák között. (6-8) Alcala és munkatársai meghatározták az atípusos karcinoidok egy alcsoportját (ún. szupracarcinoidok), amelyek karcinoid morfológiai mintázattal bírnak, ugyanakkor molekuláris tulajdonságaikban az LCNEC-hez hasonlóak.(6)
Összességében elmondhatjuk, hogy sok kérdés még megválaszolatlan a tüdődaganatok e heterogén csoportjában, és a tumorok immunfenotípusának és molekuláris mintázatának tanulmányozása e rosszindulatú megbetegedések új és sikeresebb terápiás megközelítésének alapjául szolgálhat.
Célkitűzések: 1. A tumorok immun-mikrokörnyezetének tanulmányozása, új diagnosztikus vagy prognosztikus markerek, valamint lehetséges immunterápiás célpontok azonosítása tüdő karcinoidokban, kissejtes tüdőrákban és nagysejtes neuroendokrin karcinómában. 2. A molekuláris alcsoportok tanulmányozása e rosszindulatú megbetegedések esetében, amely alcsoportok alaposabb ismerete kiemelt fontosságú a betegek megfelelő kezelési stratégiájának megválasztásában.
Módszerek: A különböző immunológiai markereket (mint a CD3, CD4, CD8, CD27, CD40, CD47, CD134, CD137, OX40L, VISTA, TIM-3, ICOS, GITR stb.) a daganatok paraffinos szövettani mintáin tanulmányozzuk immunhisztokémiai festésekkel. A markerek expressziója és a klinikopatológiai változók/betegek prognózisa közötti összefüggéseket is vizsgáljuk. Emellett mintáinkat proteomikai elemzéseknek is alávetjük jelölésmentes kvantifikációval a tömeges fehérjemeghatározás és kvantifikálás céljából. A molekuláris mintázatok tanulmányozásához a paraffinos mintákból DNS-t izolálunk, majd újgenerációs szekvenálást végzünk.
Várható eredmények, társadalmi hasznosíthatóság: Immunhisztokémiai, proteomikai és molekuláris vizsgálataink eredményeként elmélyülhet tudásunk e heterogén tüdődaganatok immunfenotípusáról és molekuláris mintázatáról. Új diagnosztikus vagy prognosztikus markereket, vagy lehetséges immunterápiás célpontokat azonosíthatunk. A molekuláris mintázatok tanulmányozásával lehetővé válhat a betegek molekuláris alcsoportok szerinti osztályozása és bevonása a klinikai vizsgálatokba, ami végső soron kiemelkedően fontos lehet e kihívást jelentő tumorok új és sikeresebb terápiás lehetőségeinek kidolgozásához.
Hivatkozások:
1. Zimmermann S, Peters S, Owinokoko T, Gadgeel SM. Immune Checkpoint Inhibitors in the Management of Lung Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:682-95.
2. Megyesfalvi Z, Gay CM, Popper H, Pirker R, Ostoros G, Heeke S, et al. Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin. 2023.
3. Rudin CM, Poirier JT, Byers LA, Dive C, Dowlati A, George J, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer. 2019;19(5):289-97.
4. George J, Walter V, Peifer M, Alexandrov LB, Seidel D, Leenders F, et al. Integrative genomic profiling of large-cell neuroendocrine carcinomas reveals distinct subtypes of high-grade neuroendocrine lung tumors. Nat Commun. 2018;9(1):1048.
5. Lantuejoul S, Fernandez-Cuesta L, Damiola F, Girard N, McLeer A. New molecular classification of large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung carcinoma with potential therapeutic impacts. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(5):2233-44.
6. Alcala N, Leblay N, Gabriel AAG, Mangiante L, Hervas D, Giffon T, et al. Integrative and comparative genomic analyses identify clinically relevant pulmonary carcinoid groups and unveil the supra-carcinoids. Nat Commun. 2019;10(1):3407.
7. Pelosi G, Bianchi F, Dama E, Simbolo M, Mafficini A, Sonzogni A, et al. Most high-grade neuroendocrine tumours of the lung are likely to secondarily develop from pre-existing carcinoids: innovative findings skipping the current pathogenesis paradigm. Virchows Arch. 2018;472(4):567-77.
8. Rekhtman N, Pietanza MC, Hellmann MD, Naidoo J, Arora A, Won H, et al. Next-Generation Sequencing of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma Reveals Small Cell Carcinoma-like and Non-Small Cell Carcinoma-like Subsets. Clin Cancer Res. 2016;22(14):3618-29.
helyszín
SE
jelentkezési határidő
2026-05-31