Témakiírások
H2S molekuladonorok iszkémiás szívizomra gyakorolt hatásainak vizsgálata
témakiírás címe
H2S molekuladonorok iszkémiás szívizomra gyakorolt hatásainak vizsgálata
intézmény
doktori iskola
témakiíró
tudományág
témakiírás leírása
A kardiovaszkuláris betegségek világszerte a vezető halálokok közé tartoznak: több ember halálát okozzák, mint bármely egyéb betegség. A két leggyakoribb következmény közé az iszkémia okozta szívroham és a stroke tartozik, melyek a halálesetek mintegy 85%-áért felelősek. Mindezen felsorolt hatásoknak egyik súlyos következménye lehet az iszkémiás szívbetegség vagy más néven coronariabetegség okozta szívelégtelenség, amely napjaink vezető halálozási oka (1). Éppen ezért terápiás szempontból minden felmerülő lehetőség mind tudományos, mind klinikai szempontból jelentőséggel bír.
Az endogén hidrogén-szulfid (H2S) gáz bizonyos szövetekben kis mennyiségben felszabaduló molekula, amelyet a szervezet a saját szabályozási folyamataihoz, mint fiziológiai modulátort használ fel. Az emberi test több élettani folyamat során termel H2S-t és használja, mint egy jelző molekulát. Számos betegség, beleértve a szív-és érrendszeri betegségeket, összefüggésbe hozhatók kóros endogén H2S felszabadulással, ugyanakkor a H2S-nek szerepe lehet gyulladásos, apoptózisos, autofágiás és káros oxidatív folyamatok csökkentésében is. Figyelemre méltó, hogy az elmúlt években a H2S-t felszabadító molekulák terápiás alkalmazása merül fel bizonyos betegségek kezelésében (2,3,4). Exogén H2S-t a szövetekhez kívülről, szintetikus H2S molekuladonorok segítségével juttathatunk, ahol a molekuladonor H2S leadása enzimatikus reakciók útján valósul meg.
A kutatásaink során az ibuprofén alapvázhoz, valamint az acetilszalicilsavhoz kötött mint kémiai szintézissel előállított, elsősorban vízoldékony molekulák H2S leadásának tanulmányozását tűztük ki célul mesterségesen előidézett iszkémia/reperfúzió során patkány szívizomban.
Ez elsősorban a H2S felszabadulás egzakt, műszeres mérésével, másrészt a szívizomban kifejtett kardioprotektív hatás kimutatásával valósítható meg. A molekuladonor vegyület H2S leadó képességét műszeresen in vitro, patkányszív endotélsejtek tenyésztő médiumában, valamint ex vivo, izolált patkányszíven vizsgáljuk, H2S-t detektáló elektrokémiai szenzor segítségével.
Az ex vivo kísérleteket Langendorff-módban perfundált patkányszíven valósítjuk meg, ahol mesterséges iszkémiás állapotot előidézve, majd reperfúziót, valamint a kívánt kezelést alkalmazva vizsgáljuk a H2S molekula szívizomra kifejtett hatását. A szívműködés monitorozása a kamrafibrilláció, valamint a koronária-átáramlás, mint fontos indikátor paraméterek mérésével történik. A kardioprotektív hatás megállapítására trifenil-tetrazólium-klorid (TTC) festési eljárást és az infarktusos terület mértékének planimetriás meghatározását alkalmazzuk, ahogyan az előző közleményeinkben már leírásra került (5,6). Molekuláris biológiai vizsgálatokkal detektáljuk a kamrafibrilláció, illetve a kezelések hatására expresszálódó autofágiás és az apoptotikus markerek szintjét, amelyekből következtethettünk az autofágia jelentőségére és mértékére. Elsősorban az LC3I/II, p62, Beclin1 és caspase-3 markerek vizsgálatát tűztük ki célul fehérje szinten Western blot és immunhisztokémiai módszerek segítségével.
A kutatás során vizsgálatainkat a Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerészkémiai Tanszékének munkatársaival együttműködve kívánjuk végrehajtani.
Célunk, hogy a téma tanulmányozása során eredményeinkkel a H2S donormolekulák szívizomra kifejtett pozitív hatását igazoljuk, mely reményeink szerint új lehetőségeket nyithat meg hatékonyabb, kevesebb mellékhatással rendelkező kardioprotektív ágensek kifejlesztéséhez.
Irodalom:
1.Horne RSC. Cardiovascular autonomic dysfunction in sudden infant death syndrome. Clin Auton Res. 2018 Dec;28(6):535-543. doi: 10.1007/s10286-017-0490-y. Epub 2018 Jan 3. PMID: 29299712 Review.
2. Alessandra di Masi 1, Paolo Ascenzi. H2S: a "double face" molecule in health and disease. Review Biofactors. Mar-Apr 2013; 39(2):186-96. doi: 10.1002/biof.1061. Epub 2012 Dec 11. PMID: 23233276 DOI: 10.1002/biof.1061
3. Y. Chi, Q. Ma, X.-Q. Ding, X. Qin, C. Wang, J. Zhang - Research on protective mechanism of ibuprofen in myocardial ischemia-reperfusion injury in rats through the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2019; 23: 4465-4473
4. S. Nandi, S. Ravindran, Gino A. Kurian - Role of endogenous hydrogen sulfide in cardiac mitochondrial preservation during ischemia reperfusion injury. Biomedicine & Pharmacotherapy 97 (2018) 271–279
5. Robert M. Bell, Mihaela M. Mocanu, Derek M. Yellon - Retrograde heart perfusion: The Langendorff technique of isolated heart perfusion. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 50 (2011) 940–950
6. A. Czompa, A. Gyongyosi, A. Czegledi, E. Csepanyi, I. Bak, David. D. Haines, A. Tosaki, I, Lekli - Cardioprotection Afforded by Sour Cherry Seed Kernel: The Role of Heme Oxygenase-1. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64:412–419.
Az endogén hidrogén-szulfid (H2S) gáz bizonyos szövetekben kis mennyiségben felszabaduló molekula, amelyet a szervezet a saját szabályozási folyamataihoz, mint fiziológiai modulátort használ fel. Az emberi test több élettani folyamat során termel H2S-t és használja, mint egy jelző molekulát. Számos betegség, beleértve a szív-és érrendszeri betegségeket, összefüggésbe hozhatók kóros endogén H2S felszabadulással, ugyanakkor a H2S-nek szerepe lehet gyulladásos, apoptózisos, autofágiás és káros oxidatív folyamatok csökkentésében is. Figyelemre méltó, hogy az elmúlt években a H2S-t felszabadító molekulák terápiás alkalmazása merül fel bizonyos betegségek kezelésében (2,3,4). Exogén H2S-t a szövetekhez kívülről, szintetikus H2S molekuladonorok segítségével juttathatunk, ahol a molekuladonor H2S leadása enzimatikus reakciók útján valósul meg.
A kutatásaink során az ibuprofén alapvázhoz, valamint az acetilszalicilsavhoz kötött mint kémiai szintézissel előállított, elsősorban vízoldékony molekulák H2S leadásának tanulmányozását tűztük ki célul mesterségesen előidézett iszkémia/reperfúzió során patkány szívizomban.
Ez elsősorban a H2S felszabadulás egzakt, műszeres mérésével, másrészt a szívizomban kifejtett kardioprotektív hatás kimutatásával valósítható meg. A molekuladonor vegyület H2S leadó képességét műszeresen in vitro, patkányszív endotélsejtek tenyésztő médiumában, valamint ex vivo, izolált patkányszíven vizsgáljuk, H2S-t detektáló elektrokémiai szenzor segítségével.
Az ex vivo kísérleteket Langendorff-módban perfundált patkányszíven valósítjuk meg, ahol mesterséges iszkémiás állapotot előidézve, majd reperfúziót, valamint a kívánt kezelést alkalmazva vizsgáljuk a H2S molekula szívizomra kifejtett hatását. A szívműködés monitorozása a kamrafibrilláció, valamint a koronária-átáramlás, mint fontos indikátor paraméterek mérésével történik. A kardioprotektív hatás megállapítására trifenil-tetrazólium-klorid (TTC) festési eljárást és az infarktusos terület mértékének planimetriás meghatározását alkalmazzuk, ahogyan az előző közleményeinkben már leírásra került (5,6). Molekuláris biológiai vizsgálatokkal detektáljuk a kamrafibrilláció, illetve a kezelések hatására expresszálódó autofágiás és az apoptotikus markerek szintjét, amelyekből következtethettünk az autofágia jelentőségére és mértékére. Elsősorban az LC3I/II, p62, Beclin1 és caspase-3 markerek vizsgálatát tűztük ki célul fehérje szinten Western blot és immunhisztokémiai módszerek segítségével.
A kutatás során vizsgálatainkat a Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerészkémiai Tanszékének munkatársaival együttműködve kívánjuk végrehajtani.
Célunk, hogy a téma tanulmányozása során eredményeinkkel a H2S donormolekulák szívizomra kifejtett pozitív hatását igazoljuk, mely reményeink szerint új lehetőségeket nyithat meg hatékonyabb, kevesebb mellékhatással rendelkező kardioprotektív ágensek kifejlesztéséhez.
Irodalom:
1.Horne RSC. Cardiovascular autonomic dysfunction in sudden infant death syndrome. Clin Auton Res. 2018 Dec;28(6):535-543. doi: 10.1007/s10286-017-0490-y. Epub 2018 Jan 3. PMID: 29299712 Review.
2. Alessandra di Masi 1, Paolo Ascenzi. H2S: a "double face" molecule in health and disease. Review Biofactors. Mar-Apr 2013; 39(2):186-96. doi: 10.1002/biof.1061. Epub 2012 Dec 11. PMID: 23233276 DOI: 10.1002/biof.1061
3. Y. Chi, Q. Ma, X.-Q. Ding, X. Qin, C. Wang, J. Zhang - Research on protective mechanism of ibuprofen in myocardial ischemia-reperfusion injury in rats through the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2019; 23: 4465-4473
4. S. Nandi, S. Ravindran, Gino A. Kurian - Role of endogenous hydrogen sulfide in cardiac mitochondrial preservation during ischemia reperfusion injury. Biomedicine & Pharmacotherapy 97 (2018) 271–279
5. Robert M. Bell, Mihaela M. Mocanu, Derek M. Yellon - Retrograde heart perfusion: The Langendorff technique of isolated heart perfusion. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 50 (2011) 940–950
6. A. Czompa, A. Gyongyosi, A. Czegledi, E. Csepanyi, I. Bak, David. D. Haines, A. Tosaki, I, Lekli - Cardioprotection Afforded by Sour Cherry Seed Kernel: The Role of Heme Oxygenase-1. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64:412–419.
felvehető hallgatók száma
1 fő
helyszín
DE GYTK Gyógyszerhatástani Tanszék
jelentkezési határidő
2020-11-15