Thesis supervisor: Attila József Szabó
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
Magyarországon 8000-9000-re tehető azon betegek száma, akik beszűkült vesefunkció miatt rendszeres nefrológiai gondozást igényelnek, bár dialízis kezelésre még nem szorulnak. Számuk évente további 10%-kal növekszik. 4000 a végállapotú, dialízis kezelésre szoruló betegek száma és több ezer transzplantált vesével élő személy áll gondozás alatt. A transzplantációt követően a betegek akut kilökődési reakció és/vagy krónikus allograft nefropátia következtében veszíthetik el graftjukat. Az akut kilökődés következtében az elmúlt években már egyre kevesebb beültetett szervet veszítünk el az újabb immunszuppresszív gyógyszereknek köszönhetően. A krónikus allograft nefropátia következtében történő graftvesztés azonban továbbra is megoldatlan probléma.
A vizsgálatok célja állatkísérletes és humán vizsgálatok segítségével a krónikus allograft nefropátia pathomechanizusának pontosabb feltérképezése, a genetikai tényezők szerepének megismerése, amelyek segíthetnek az allograft nefropátia progressziójának előrejelzésében és a jelenleginél hatékonyabb kezelés megtervezésében.
A krónikus allograft nefropátia kialakulásában számos rizikófaktor szerepét írták le. Ezek közé tartozik az akut rejekciók száma és intenzitása, a HLA eltérés (alloantigéntől függő faktorok), valamint az ischémia idő, gyógyszertoxicitás, non-compliance, metabolikus faktorok, hypertonia, vírusinfekciók, donor kora, donor és recipiens neme, agyhalál (alloantigéntől független tényezők). Ezek nagyobb része sajnos nem elkerülhető, így a megoldást az általuk okozott károsodás pathomechanizmusának feltérképezése és így a kezelés megtervezése segítheti.
A korábbiakban kimutattuk, hogy a nem és a nemi hormonok, nemcsak mint önálló rizikófaktor játszanak fontos szerepet, hanem az ischémiás károsodást, az akut és krónikus kilökődést és az immunszuppresszív terápiát befolyásolva is hatnak a graftműködésre.
A jelenleg folyó vizsgálatok ennek a folyamatnak a pathomechanizmusát térképezik fel. A munkák egyrészt a krónikus allograft nefropátia (Fisher344 patkányból Lewis recipiensbe történő vesetranszplantáció) és a transzplantációs ischémiát modellező, általunk publikált állatmodellen, másrészt a Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinikáján és Transzplantációs és Sebészeti Klinikáján gondozott vesetranszplantált betegek vérmintáiból történnek TUKEB engedéllyel.
Vizsgálataink arra irányulnak, hogy a nem és a nemi hormonok milyen mediátorokon keresztül és hogyan befolyásolják az ischémiás graftkárásodást és a gyógyszertoxocitást. További célkitűzésünk az ischémia/reperfúziós folyamat patomechanizmusának pontosabb megismerése és terápiás célpontok keresése. A humán vizsgálatok pedig a feltételezetten központi szerepet játszó mediátorok genetikai hátterének szerepét vizsgálják génpolimorfizmus és mutáció analízis segítségével.
Az irodalmi és saját korábbi munkák alapján feltételezhető, hogy a fent vázolt ischemia/reperfúziós folyamatban a nitrogén monoxid (NO), a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és a hő sokk fehérjék (HSP) igen fontos szerepet játszhatnak. Egyik közös kapcsolódási pontjuk a hypoxia indukálta faktor (HIF) lehet, amely működésében szerepet játszó molekulák terápiás célpontok lehetnek a hypoxiás szervkárosodás kivédésében, így elsősorban ezen mediátorok szerepének tisztázása a cél a vizsgálatok során.
Tisztázni kívánjuk, hogy a fenti mediátorok a vesét ért ischémiás károsodás során hogyan változnak. A genetikai nem és a nemi hormonok milyen szerepet játszanak az ischémia során a fenti mediátorok termelődésében és hatásában? Milyen terápiás lehetőségeink vannak a fenti pathomechanizmusba történő beavatkozásra a károsodás csökkentése érdekében? A vizsgált mediátorok genetikai variációi hogyan befolyásolják a rövid és hosszú távú graftműködést?
A vesetranszplantációt követően, illetve már azt megelőzően is fellépő másik igen súlyos probléma, már gyermekkorban is a kardiovaszkuláris megbetegedések és halálozások megnövekedett száma. A fent leírt és vizsgálni kívánt mediátorok nemcsak az ischémiás károsodásban, hanem a kardiovaszkuláris morbiditásban is igen fontos szerepet játszhatnak. Klinikai vizsgálatok egy része a krónikus vesebeteg és vesetranszplantált gyermekek kardiovaszkuláris állapotát befolyásoló tényezőket méri fel és igyekszik feltárni korai és nem invazív diagnosztikai módszereket.
Login
