Thesis supervisor: István Gyertyán
Location of studies (in Hungarian): SE, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
Amíg az állatkísérletekben azonosított lehetséges kognitív javító mechanizmusok száma több százra tehető, addig a klinikumban mindössze három típusú gyógyszer van forgalomban: a kolineszteráz gátlók, az NMDA antagonista memant in és az ismeretlen hatásmechanizmusú, de szerkezetileg rokon nootrópikum „racetámok”. Ezek a szerek azonban csak mérsékelt hatékonyságúak, és még sajnálatosabb, hogy az újfajta mechanizmusok gyógyszerjelölt reprezentánsai ez ideig rendre elbuktak a klinikai vizsgálatokban. A sorozatos kudarcok arra utalnak, hogy az állatkísérletek alapján kiválasztott molekuláris célpontok nem megfelelőek a humán kognitív kórképek kezelésére. E nem megfelelőség annak is a következménye - többek között -, hogy az alapkutatásban feltárt mechanizmusokat nem vagy nem megfelelően validálták mint lehetséges gyógyszercélpontokat. A széleskörűen használt, egyszerű, gyors állatkísérletes tanulási tesztek nem bizonyultak prediktív modelljeinek a komplex humán kognitív funkcióknak.
A témakiírás elsődleges célkitűzése egy olyan, rágcsálókban megvalósítható kognitív tesztrendszer kialakítása, mely révén az eddigieknél nagyobb sikerrel lehet a majdani humán hatékonyságot megjósolni,és ennek révén az új kognitív javító szer-jelöltek klinikai vizsgálatok során tapasztalt kiesési rátájának csökkentése. Ez a célkitűzés három egymásra épülő al-célkitűzésre bomlik tovább. A rendszerben a kognitív funkciók humán klasszifikációjának megfelelő, azokat jobban modellező, nagyobb transzlációs értékkel bíró állatkísérleti paradigmákra van szükség (figyelmi beállítódás, epizodikus memória, valószínűségi döntéshozás, stb.); első al-célkitűzésünk tehát megfelelő validitással bíró rágcsáló kognitív modellek kifejlesztése és beállítása.
Második lépésben az elromlott vagy csökkent kognitív funkciót kell modellként előállítani. Az irodalom számos lehetőséget kínál a tanulási teljesítmény kísérletes csökkentésére, mint péládul farmakológiai ágensek, agyi léziók, génexpresszió megváltoztatása, idős kor, környezeti stressz, a feladat nehezítése. A humán kórképek patomechanizmusa ismeretének hiányában önmagában egyik rontási módról sem mondhatjuk, hogy az lenne egy adott humán kognitív zavar legmegfelelőbb modellje, viszont valamekkora relevanciája mindegyik rontási módozatnak van. Ezért azt az elvet követjük, hogy minél több féle rontással szemben hatékony egy adott hatásmechanizmus,, annál nagyobb a valószínűsége, hogy az emberben – nem tudjuk milyen úton - létrejött kognitív deficitet is gátolni lesz képes. Második al-célkitűzésünk ebből adódóan minél többféle rontással előíidézett kognitív funkciózavar modellek kifejlesztése.
A harmadik lépés, és egyben al-célkitűzés hogy ezekben a funkciózavar modellekben felmérjük adott hatásmechanizmusok kognitív javító potenciálját. Várható, hogy a különböző kognitív funkciók eltérő érzékenységet fognak mutatni az egyes rontó beavatkozásokra, továbbá ugyancsak jósolható, hogy a különböző kognitív javító mechanizmusok eltérő hatékonyságot produkálnak a különböző kognitív funkciók különböző módon létre hozott deficitjeiben. Végeredményként a rontási módtól és a tanulási feladattól függő kognitív javító mintázatot kapunk, amely egyben segíthet a klinikai célcsoport kiválasztásában: ezt a mintázatot összevetve az egyes betegségek kognitív zavar mintázatával meg lehet mondani, hogy az adott hatásmechanizmus mely betegségben lesz hatékony a legnagyobb valószínűséggel.
Deadline for application: 2020-09-01
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
