Thesis supervisor: Ágnes Félné Semsei
Location of studies (in Hungarian): SE-Genetikai-, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A gyermekkori akut limfoid leukémia (ALL) a leggyakoribb gyermekkori hematológiai betegség Magyarországon, kóros genetikai állományú limfoblasztok klonális felszaporodása jellemzi. A gyermekkori leukémiák 80%-a akut limfoid leukémia, a magyar populációban körülbelül 60-70 új beteget diagnosztizálnak évente. A betegség kialakulásában az öröklött genetikai és környezeti tényezők összessége együtt játszik szerepet, azonban a pontos ok még ma sem ismert. Napjainkban a megbetegedett gyermekek túlnyomó többsége meggyógyul, az 5 éves túlélés 80-90%, és a hosszú távú túlélők száma is jelentős. Azonban a kezelés közben, ill. utána kialakuló mellékhatások megnehezítik, lassítják a beteg kezelését, további, ill. késői életminőség-romlást okoznak. Ismert, hogy a gyermekkori rák túlélői gyakrabban szenvednek egészségügyi problémáktól, mint társaik. A gyermekkori ALL-ben szenvedők az eredeti betegségük miatt ritkán halnak meg, sokkal inkább a korai és késői mellékhatások, szövődmények miatt. A károsodás megelőzése különösen fontos a gyermekekben, mert ők a kezelés után még évtizedekig élhetnek. Az egyes betegek eltérő módon reagálnak ugyanarra a gyógyszeres kezelésre, az interindividuális különbségeknek 20-95%-ban genetikai oka van. A farmakogenetika és a farmakogenomika a genetika szerepét kutatja a gyógyszerekre adott válasz interindividuális különbségeiben. Genetikai eltérések előfordulása a xenobiotikum-metabolizáló enzimekben, xenobiotikum-transzporterekben vagy gyógyszer-célpontokban befolyásolhatja a kezelés hatékonyságát vagy mellékhatások előfordulását.
A kutatásunk egyik célja a gyermekkori ALL farmakogenetikai vizsgálata. Munkánkkal a kemoterápia genetikai alapú személyre szabásához szeretnénk hozzájárulni, annak érdekében, hogy a terápia hatékonyságát és biztonságosságát növeljék, a toxikus mellékhatásokat csökkentsék. Ezt a gyógyszerek vagy a gyógyszeradagok egyéni megválasztásával lehet elérni.
A környezeti ártalmak mellett a betegség kifejlődésében a genetikai háttér is közrejátszik, és több genetikai változás is szükséges hozzá. A genetikai változások együttes vizsgálata elengedhetetlenül szükséges a betegség okának pontosabb megértéséhez. A kutatócsoportunk által kifejlesztett Bayes-háló alapú bayes-i többszintű relevancia analízis (BN-BMLA) módszer kiváló lehetőséget nyújt az interakciók elemzéséhez. Munkánk második célja a gyermekkori akut limfoid leukémia genetikai hátterének komplex vizsgálata.
A sejtbiológiai kutatások napjainkban új területe az extracelluláris vezikulák (EV) vizsgálata. Ezek a minden sejt által termelt, foszfolipid kettős membránnal körülvett, 50-5000 nm átmérőjű partikulák a sejtek közötti kommunikáció újonnan felfedezett résztvevői. Az extracelluláris vezikulákat egyedi nukleinsav és fehérje összetétel jellemzi mind a membránjuk, mind tartalmuk tekintetében. Három alcsoportjuk méret szerint növekvő sorrendben az exoszómák, mikrovezikulák és apoptotikus testek. Az exoszómák a multivezikuláris testek exocitózisával keletkeznek, a mikrovezikulák plazmamembrán eredetűek, az apoptotikus testek pedig a programozott sejthalál közben keletkeznek.
Számos fiziológiás és patológiás folyamatban játszanak fontos szerepet, azonban pontos funkciójuk még nem ismert. A tumorokból származó vezikulák az eredeti tumor sejtfelszíni jellemzőit hordozzák, DNS-t, RNS-t, fehérjét tartalmaznak és képesek átvinni fehérjéket és nukleinsavakat egyik sejtből a másik sejtbe.
A tumor eredetű exoszómák képesek befolyásolni az immunválaszt, onkogéneket szállíthatnak, normál sejteket daganatossá transzformálhatnak, a metasztázis képzést elősegíthetik, azaz fontos szerepet játszhatnak a tumor kialakításában, fenntartásában és terjedésében. A tumorsejtek konstitutívan bocsáthatnak ki mikrovezikulákat. A mikrovezikulák is befolyásolhatják az immunválaszt, például kimutatták, hogy vérlemezke-eredetű mikrovezikulák képesek hemopoetikus sejtek, B-limfocita sejtek stimulálására. Az apoptotikus testekről is kimutatták, hogy szerepük lehet a tumoros DNS terjedésében, mert onkogéneket szállíthatnak sejtek között. Továbbá szerepük lehet az antigénprezentációban, T- sejtek és B-sejtek aktiválásában.
Összességében a tumorsejt eredetű extracelluláris vezikulák kiváló biomarkerek lehetnek daganatos megbetegedésekben, vizsgálatuk a betegség prognózisához, terápia-besoroláshoz, terápiás válasz, túlélés predikciójához hozzájárulhat.
Kutatásainkban a gyermekkori akut limfoid leukémia (ALL) ill. egyéb gyermekkori tumorok, például oszteoszarkóma vonatkozásában szeretnénk vizsgálni az extracelluláris vezikulák mindhárom típusát. A kezelési protokoll meghatározott időpontjaiban rutinszerűn történő vérvétel alkalmával tervezzük a kutatási mintát gyűjteni, így ez nem jelentene további invazív beavatkozást a gyermekek számára. A minta azonnali vezikula-profil elemzésre és aliquotokban fagyasztva tárolva számos további kérdés vizsgálatára alkalmas.
Munkánk hozzájárulhat a betegség prognózisához, a rizikócsoport besoroláshoz, a terápia személyre szabásához, túlélés predikciójához, minimális reziduális betegség vizsgálatához és a későbbiekben mindehhez egy könnyen vizsgálható biomarkert nyújthat.
Number of students who can be accepted: 3
Deadline for application: 2020-10-17
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
