témavezető: Baranyai Zsolt
helyszín (magyar oldal): SE helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A daganatkutatásban az elmúlt évtizedekben a forradalmian új felfedezések nyomán paradigmaváltás következett be. Ezek alapja az onko- és szupresszorgén kaszkád felfedezése, a sejtek közötti kommunikáció és információáramlás, valamint az apoptózis megismerése volt, hogy csak néhányat emeljünk ki a legfontosabbakból. Ezek a molekuláris genetika és biológia robbanásszerű fejlődésének hozadékai voltak. Mindezek ellenére mind a mai napig nem sikerült olyan daganatspecifikus molekuláris elváltozásokat, jelet, illetve jeleket felfedezni, amelyek kizárólag a daganatos betegségekre lennének jellemzőek.
Egyre több adat utal arra, hogy a paraneoplasztikus trombocitózis aktívan elősegítheti a tumoros metasztázis kialakulását. A patomechanizmus azonban még nem teljesen tisztázott, több hipotézis is felvetődött: 1. a magasabb trombocitaszámú betegeknél a vérlemezkék fokozzák a daganat növekedését és proangiogenetikus citokinek szekréciója révén az angiogenezist. 2. a trombociták az áttétképződésben úgy vesznek részt, hogy a keringő tumorsejteket beborítva védik ezeket a mechanikus károsodásoktól és a szervezet immunválaszától. 3. a trombocitózis paraneopláziás jelenség, mivel a daganat által szekretált citokinek trombopoézist indukálnak. Az azonban egyértelmű, hogy a trombocitózis nagyon jó prediktív faktor a túlélés vonatkozásában. A kérdés tisztázása nagyon fontos, ugyanis, ha ez az ok-okozati összefüggés fennáll, akkor a trombocitózis csökkentésével remélhetőleg lassíthatjuk az áttétképződést, és javíthatjuk a tumoros betegek életkilátását. Ebből a szempontból fontos az a nemrég közölt megfigyelés, mely szerint a plazma IL-6, a trombopoetin és a trombocitaszám között szoros összefüggés áll fenn. Állatkísérletek szerint az IL-6 szint csökkentésével (pl. siltuximab kezeléssel) kisebb lesz a vérlemezkeszám. Ez felveti annak a lehetőségét, hogy az IL-6 szint aktív változtatásával elérhető olyan kívánatos trombocitaszám, ami lassabb áttétképződéssel jár együtt. A fenti megfigyeléseket ovárium tumorokban végezték (Stone et al. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer. N Engl J Med. 2012 16; 610-8. IF:51).
Kutatásunkkal Stone és mtsai IL-6-al elért eredményeit szeretnénk kolorektális, gyomor-, nyelőcső-, primer máj- és hasnyálmirigy tumorokban vizsgálni. A vizsgálatokhoz szükséges humán vérmintákat megfelelő ETT TUKEB engedély birtokában a Semmelweis Egyetem I. sz. Sebészeti Klinikáján gyűjtjük.
Az irodalomban nincs egyértelmű adat arra vonatkozóan, hogy a tumorokhoz társult trombocitózis milyen mértékben függ a stádiumtól, a tumor össztömegétől, illetve egyéb patológiai paraméterektől. A betegek beválogatásánál ezeket a szempontokat is figyelembe vesszük. A különféle közlemények eltérnek abban, hogy milyen vérlemezkeszám feletti értékben (cut off érték) határozzák meg a tumorhoz társult trombocitózist. Vizsgálatainkkal szeretnénk egységes ajánlást megfogalmazni erre vonatkozóan.
Az IL-6 mellett kutatásunkat az összes megakariocitopoezist fokozó citokinre (IL-1α, IL-4, IL-6, IL-8, IL-11, G-CSF, GM-CSF, SCF és FLT-3 ligand ) szeretnénk kiterjeszteni. Sokan úgy gondolják, hogy a tumoros betegekben észlelt magasabb vérlemezkeszám csak másodlagos jelenség. Elsőként vizsgálnánk, hogy a primer tumor eltávolítása után hogyan változik a trombocitózis mértéke. Ha a tumor eltávolításával csökken a szérum vérlemezkeszám, direkt összefüggés feltételezhető a daganat és a trombocitaszám között. A szekunder trombocitózis kizárására vizsgálnánk az anémia és a gyulladásos folyamatok paraneoplasztikus trombocitózist befolyásoló hatását.
Nagy kérdés, hogy a különféle citokinek a tumorból vagy az azt övező gyulladásos udvarból származnak-e. A tumorsejtek citokin expressziójának vizsgálatával erre keresünk választ.
Nem ismert, hogy a szolid tumorokhoz társult trombocitózis esetén milyen a vérlemezke funkció. Vizsgálatainkat éppen ezért kiterjesztjük a trombocita funkciók meghatározására is.
A laborvizsgálatokat a Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet, illetve
a Kórélettani Intézet végzi.
Ismert tény, hogy a szérum IL-6 jelentős része a zsírszövetben termelődik. BMI és testtömeg összetétel mérésekkel szeretnénk választ kapni arra, hogy a daganatos betegek obesitása befolyásolja-e a tumorhoz társult trombocitózis mértékét.
A Magyar Tudományos Akadémia Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézettel (KOKI) kooperálva állatkísérletekkel is megpróbálnánk megérteni a paraneoplasztikus folyamat patomechanizmusát. Ehhez Mpl trombopoietin receptor knockout, valamint interleukin 1a/b IL1ab knockout egereket is vizsgálnánk. A trombocita ugyanis az ILa fő forrása, az aktivált vérlemezkéből felszabaduló IL1a aktiválja az endotélsejteket, ami elősegíti a további fehérvérsejt toborzást a tumorsejtekhez. A folyamat monitorozásával lehet, hogy egy önmagát erősítő ciklust igazolunk.
Kutatásunk korábbi nemzetközi kooperáció (Harvard /Boston, USA, Monmouth / Long Branch, USA, Technical University of Denmark /Dánia) folytatása. A kooperációt már több közlemény fémjelzi. Jelenleg ebben a témában több külföldi kohort kerül felállításra, így vizsgálataink multicentrikus jellegűek lesznek.
Kutatásunk alapján különböző tumorokban közelebb jutunk a daganat és a trombocitózis kapcsolatának megértéséhez. Pontosítani tudjuk a trombocitózist, mint prediktív faktort a primer tumorokban. Vizsgálataink olyan további kutatásoknak adhatja meg az alapját, melyek során új terápiás célpontot lehet azonosítani.
Bejelentkezés
