Thesis supervisor: Kálmán Hüttl
Location of studies (in Hungarian): SE Kardiológiai Központ - Kardiológiai Tanszék Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
BEVEZETÉS
Magas malignitású gliómák, úgy mint glioblastoma (GBM), anaplasztikus astrocytoma és anaplasztikus oligodendroglioma kezelése általában kombinált sugárkezeléssel és temozolomide kemoterápiával kezdődik, majd adjuváns temozolomide adással folytatódik. Ezen túl, progresszió esetén, másodvonalbeli kezelésként adhatók angiogenezisgátló szerek. Ezek egy gyakran alkalmazott képviselője a bevacizumab (Avastin ®), egy monoklonális antitest, amely a vaszkuláris endotheliális növekedési faktort (VEGF) gátolja. A terápiás válasz radiológiai értékelése általában a MacDonald kritériumrendszerrel történik, amely kontrasztanyag-halmozáson alapul, T1-súlyozott (T1w) mágneses rezonancia (MR) képeken. A tumor magas permeabilitású ereinek normalizálása bevacizumab-kezelés után csökkent kontrasztanyag-halmozást eredményez, amely csökkent tumorvolumenként értelmezhető. A látszólag kedvező terápiás válasz ellenére tumorprogresszió előfordul kontrasztanyag-halmozás nélkül, infiltratívan növekvő tumorként bevacizumabbal kezelt betegeknél. Ez a bevacizumab-indukálta pszeudoregresszió kihívást jelent a neuroradiológiában. Hasonlóképpen, a sugárkezelés következtében kialakuló tranziens érpermeabilitás-növekedés a kontraszthalmozás emelkedéséhez vezethet anélkül, hogy a mögöttes tumorvolumen növekedne, ezt pszeudoprogressziónak nevezzük. Mindkét pszeudo-jelenség problémát jelent a klinikai gyakorlatban, így ezek leküzdésére alternatív radiológiai módszerek valamint kritériumrendszer kidolgozására van szükség.
Célkitűzés: Kutatás célja vasoxid tartalmú szuperparamágneses (USPIO) MR-kontrasztanyag, a (ferumoxytol) alkalmazhatóságának vizsgálata magas malignitású primer rosszindulatú agydaganatok képalkotó diagnosztikájában. Kutatásaink végső célja az agydaganatok diagnosztikájának előmozdítása, beleértve a nagyobb specificitású és szenzitivitású módszerek kidolgozását, valamint a korai terápiás válaszok valós megítélését. Ez segítséget jelenthetne az optimális terápia megválasztásában. A morfológiai képalkotás mellett, a kutatás dinamikus MR-módszerek lehetőségeit vizsgálja, különösen a „dynamic susceptibility contrast” (DSC) perfúzió súlyozott képalkotást (PWI). Ebben ferumoxytol alkalmazása előnyös lehet annak két fontos tulajdonsága miatt: az érpályában marad (blood pool) röviddel intravénás beadás után, valamint erős T2*-csökkentő hatású.
Az értekezés egy klinikai és egy preklinikai tanulmány eredményeiről számol be. Minthogy a klinikai rész kronológiailag is előbb zajlott, valamint elsősorban a morfológiai képalkotásra összpontosít, ezzel szemben az állatkísérletes vizsgálatok annál újabb, dinamikus MR-technikákat alkalmaznak, ezért a klinikai rész kerül először tárgyalásra. A kontraszthalmozás időbeni változásának meghatározása, valamint a standard gadolínium-tartalmú kontrasztanyaggal való összehasonlítása T1-súlyozott képeken. Ferumoxytol jelentőségének felmérése egyéb MR-szekvenciákban, beleértve a time of flight (TOF) MR-angiográfiát (MRA), valamint a DSC perfúziós mérést. A ferumoxytol-halmozás mágnesestérerő-függésének meghatározása.
Állatkísérletes vizsgálatok
Egy olyan kísérleti protokoll kidolgozása, mely patkány intrakraniális tumor modellben lehetővé teszi a dinamikus MR-képalkotást 12T térerőn standardizált kontrasztanyag bólussal.
Ferumoxytol és gadolínium kontrasztanyagok összehasonlítása DSC perfúziós mérésekben.
Az antiangiogén szer, bevacizumab-terápiára kialakuló korai változások kimutatása kettős kontrasztanyag módszerrel, ferumoxytol-perfúzió és gadodiamide érpermeabilitás meghatározásával.
Csökkent immunrendszerű, tímuszmentes patkányokba intracerebrálisan implantált U87 humán glióma xenograftot alkalmazunk dinamikus MRI értékeléséhez 12T térerőn. Először összehasonlítjuk a gadodiamide-dal, majd egy nappal később ferumoxytollal végzett DSC-perfúziós méréseket. A tumor ROI-ban az idő-intenzitás görbéket elemezük, valamint az rCBV-t meghatároztuk mindkét vizsgált kontrasztanyag esetében. A tanulmány második és egyben fő részében dinamikus MR-mérésekkel értékeljük a korai vaszkuláris válaszokat angiogenezisgátló szerek, valamint kortikoszteroidok adását.
Ezt követően a fent említett tumormodellben. patkányban végezünk DSC MR-perfúziós mérést ferumoxytollal, majd ezután T1-súlyozott DCE MRI segítségével gadodiamide-dal az érpermeabilitás megítélése céljából. A kezelést követő 24, 48 és 72 óra elteltével megismételjük a kezdeti dinamikus méréseket. DCE mérésekben az érpermeabilitást a maximális halmozás intenzitásig (time to peak, TTP) eltelt idővel jellemezzük. Az rCBV és TTP változásokat statisztikailag elemezük repeated measurement of two-way ANOVA módszerrel és Tukey post hoc statisztikai teszttel.
Klinikai vizsgálatok
Malignus agydaganatban szenvedő betegek sorozatos MR-vizsgálaton vesznek részt. A ferumoxytol-halmozás a kiindulási gadolíniumos kontraszthalmozással is összehasonlításra kerül. PWI, TOF MRA és kvantitatív T1-mérések is elvégzésre kerülnek mind ferumoxytol, mind gadodiamide kontrasztanyagokkal.
A ferumoxytol, intravénás bólusban is adható USPIO kontrasztanyag kiegészítő információkkal szolgálhat agydaganatok MR-diagnosztikájában, valamint utánkövetésében. A DSC-perfúziós mérés a jövőben nagy jelentőségűvé válhat angiogenezis-gátló terápia monitorozására. A ferumoxytol különösen ígéretes, az Egyesült Államok Food and Drug Administration (FDA) által elfogadott, és a központi idegrendszer különféle megbetegedéseinek vizsgálatára használható. Kettős kontrasztanyagos dinamikus MR-vizsgálatra is alkalmazható gadolínium-tartalmú kontrasztanyaggal kombinációban, így ferumoxytollal a rCBV, majd gadolíniumos kontrasztanyaggal az érpermeabilitás is mérhető egyetlen MR-vizsgálat alkalmával. MR-képalkotással bevacizumab, érújdonképződés-gátló szer korai vaszkuláris hatásait keresve 24 órával bevacizumab injekció után már jelentős rCBV és érpermeabilitás-csökkenés észlelhető, hasonlóan, de még kifejezettebben, mint nagydózisú kortikoszteroid adása esetén. Jelen kutatásunk előrelépést jelenthet a tumorterápia utánkövetésében dinamikus MR-vizsgálati szekvenciák alkalmazásánál, melyek kiegészítésül szolgálhatnak a ma neuroradiológiában használatos, leginkább kontraszthalmozáson alapuló kritériumrendszerhez. Eredményeink segíthetik a jövőben a pseudoresponse és pseudoprogression fontos diagnosztikus problémák megoldását, amely kutatásaink legfőbb távlati célja.
Number of students who can be accepted: 3
Deadline for application: 2016-10-31
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
