témavezető: Cserepes Tamás Mihály
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A rosszindulatú daganatok évi közel 10 millió halálos áldozatot szednek, melynek többségéért a daganatok gyógyszerrezisztenciája, és az ezzel összefüggő áttétképzésük tehető felelőssé. Az oxigénhiányos (hipoxiás) állapot szoros kapcsolatban áll mind a gyógyszerrezisztenciában fontos működésekkel, mind az áttétképzésben szerepet játszó génkifejeződésekkel. Így a hipoxia, illetve a sejten belüli regulátor (Hif-1a) által beindított reakciók kiemelkedő fontosságúak.
Saját korábbi munkáink során megmutattuk, hogy a Hif-1a indukciója hatással lehet a sejtmozgásért felelős Rho GTP-áz fehérjék expressziójára, a sejtmotilitásra, és az in vivo áttétképzésre egyaránt. Emellett azonban más Hif-1a által bizonyítottan befolyásolt célgének expressziója is felmerül, ilyen a VEGF, PD-ECGF, bFGF, IL-8 expresszió megjelenése, melyek a metasztatizálást promotálják. Tanulmányok bemutatták, hogy az angiogén fenotípus mellett az extracelluláris mátrix degradálódása (Met, HGF expressziója) és az epithelialis-mesenchymalis átmenet (Twist expresszió) is a tumorprogresszió irányába hat. Korábbi kutatásaink eredményei megmutatják azt is, hogy az ABCB1 gén által kódolt, multidrog-rezisztenciát kiváltó P-glikoprotein (Pgp) működése célzottan támadható, és bizonyítottuk, hogy ebben a folyamatban a vashiányos állapot, illetve az általa előidézett Hif-1a stabilizálódás fontos szerepet tölt be. Tudható, hogy a két gén kapcsolata ennél komplexebb, hiszen az ABCB1 átíródását segítheti a promoter régiójában található Hipoxia-reszponzív elem (HRE). Hasonló szabályozás felmerült az ABCG2 transzporter esetében is. Saját korábbi kísérleteink azonban azt sejtetik, hogy ez a pozitív korreláció nem minden tumor esetén valósul meg. Éppen ezért kiemelkedő fontosságú annak megértése, hogy milyen génexpressziós mintázatok segítségével jósolhatók meg akár a metasztázist promotáló gének, akár a multidrog-rezisztenciáért felelős transzporterfehérjék (ABCB1, ABCG2) kifejeződése, így azonosítva a hipoxiára kedvezőtlenül reagáló daganatokat, melyek esetén az oxigénellátás fenntartása (akár a tumor ereződésének normalizálásával) elsődleges fontosságú.
A kutatás során célunk különböző szöveti eredetű, mutációs státuszú, epitheliális és mesenchymális típusú tumorsejt kultúrák vizsgálata in vitro körülmények között, feltérképezve a hipoxiás állapot génexpressziós hatásait különböző modellekben, Hif-1a géncsendesített modellekben validálva az eredményeket. Az eredményekből olyan génexpressziós profilok lesznek összeállíthatók, melyek megjósolhatják a hipoxia hatását a tumor túlélésére, terápiás válaszára és áttétképzésére.
Az in vitro vizsgálatokhoz laboratóriumunkban hipoxiás termosztát, sejtes munka végzéséhez, fehérje- és RNS expressziós mérésekhez, mikroszkópos technikákhoz szükséges eszközök helyben használhatók. Az Országos Onkológiai Intézet állatházában in vivo vizsgálatokat is tudunk végezni (allograft és xenograft modellek), egyéb technikák az intézeten belül elérhetők. A kísérletes modellek mellett az intézet betegarchívuma segítségével – megfelelő etikai engedély beszerzését követően – klinikai mintákon is vizsgálhatók a felmerült hipotézisek.
A kutatás eredményeivel célunk a daganatos betegek számára leghasznosabb terápiás kombinációs lehetőségek felfedezése, így a rezisztencia elkerülésével a terápia hatékonyságának hosszabb távú fenntartása, mely a betegek kilátásait javíthatja.
A laboratóriumunkban minden tárgyi és személyi feltétel adott, valamint csoportunk nagyfokú gyakorlattal rendelkezik a tervezett reakciók kivitelezéséhez, melyet a témában született korábbi publikációk is alátámasztanak (PMIDs: 31888888; 28562340)
Jelentkezési határidő: 2024-11-01
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
