témavezető: Butz Henriett
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A daganatokat genetikai betegségként tartjuk számon. Kialakulásuk és viselkedésük hátterében genetikailag meghatározott mechanizmusok állnak, azonban a genetikai változások és a környezeti tényezők bonyolult kölcsönhatása együttesen járul hozzá a daganatok kialakulásához. Leggyakrabban a tumorigenezis szomatikus mutációkkal kezdődik, sokszor tumorszupresszor vagy onkogénekben. A tumorszupresszor funkció elvesztése vagy az onkogének aktiválódása megzavarja a sejtek homeosztázisát, elősegítve a kontrollálatlan sejtproliferációt. Emellett ma már egyre gyakrabban ismerjük fel az öröklött genetikai hibákat, melyek az örökletes daganatszindrómák kialakulására hajlamosíthatnak
A daganatok egyik jellemzője, a genomi instabilitás a DNS-javító mechanizmusok hibáiból ered, mely mind szomatikusan, mind csíravonalas formában gyakran kimutatható. A DNS-javításban részt vevő gének, például a BRCA1 és BRCA2 betegségokozó gén variánsai hozzájárulnak bizonyos daganatokra való fokozott hajlamhoz, de emellett terápiás célpontként is azonosíthatók (lásd. PARP inhibitorok). A nagyobb genomi régiókat érintő genetikai eltérések, mint például a transzlokációk és deléciók proto-onkogének aktiválódásához vagy tumorszupresszorok inaktiválódásához vezethetnek. Az epigenetikai módosító tényezők, szintén fontos szerepet játszanak a tumorok kialakulásában. Az aberráns DNS-metiláció, a hisztonmódosulások és a nem kódoló RNS expresszió csendesíthetik a tumorszupresszorokat vagy aktiválhatják az onkogéneket. Az epigenetikai szabályozás kényes egyensúlya egyértelműen felborul a daganatsejtekben, elősegítve a genomi instabilitást és megváltoztatva a génexpressziós mintázatokat.
A tumor mikrokörnyezete, amely immunsejtekből, stromasejtekből és extracelluláris mátrix komponensekből áll, aktívan befolyásolja a tumor viselkedését. A genetikai változások módosíthatják az immunválaszt, lehetővé téve a tumorsejtek számára, hogy elkerüljék a felismerést és az eliminációt. Emellett a tumorsejtek és a mikrokörnyezet közötti kölcsönhatások hozzájárulnak a tumor növekedéséhez, inváziójához és áttétképződéséhez. A tumoron belüli heterogenitás, amelyet a tumoron belüli genetikai és epigenetikai sokféleség okoz, kihívást jelent a célzott terápiák számára. A klonális evolúció és a szelekciós nyomás különböző genetikai profilú szubklónok kialakulásához vezet, ami befolyásolja a kezelésre adott választ és a betegség progresszióját.
A modern genentikai és genomikai vizsgálómódszerek, például az újgenerációs szekvenálás fejlődése lehetővé teszi a tumor genomjának átfogó profilalkotását, amely segít feltérképezni a daganatok komplex genetikai hátterét, de emellett potenciális terápiás célpontok azonosításában is fontos eszköz. A genetikai információk által vezérelt precíziós orvoslás forradalmasította a daganatok kezelését azáltal, hogy a beavatkozásokat az egyéni molekuláris profilokhoz igazítja. A genetikai és genomikai vizsgálatok szintén segítenek felismerni a daganatellenes terápiára kialakuló rezisztenciamechanizmusok megismerését, melyek megjelenésével további célzott kezelésre vagy komplett terápiaváltásra van szükség.
A genetikai információ klinikai alkalmazásához azonban előzetes komprehenzív genetikai, genomikai, funkcionális és klinikai vizsgálatokra van szükség, melyek feltárása képezi a téma fő célkitűzését.
Mindezek alapján a téma részletes célkitűzései:
1. Örökletes genetikai prediszpozíció vizsgálata a daganatok etiológiájában
• A daganatok hátterében álló potenciális csíravonalas genetikai eltérések kimutatása (hagyományos Sanger szekvenálás, újgenerációs szekvenálás és multiplex ligációfüggő próbaamplifikáció módszereivel)
• Ezen variánsok karakterizálása, gyakoriságuk és mutáció típusok szerinti eloszlásuk feltérképezése a magyar daganatos betegek között
2. Csíravonalas és szomatikus genetikai variánsok funkciójának vizsgálata klinikai és molekuláris genetikai módszerekkel
• Az örökletes genetikai variánsok klasszifikációja és interpretációja klinikai genetikai (családfaanalízis, szegregáció, genotípus-fenotípus elemzés) és bioinformatikai módszerek (különböző predikciós algoritmusok) segítségével
• A daganatszövet kiegészítő vizsgálatával heterozigótaság vesztés és az ún. second hit kimutatása immunhisztokémiával, génszekvenálással és epigenetikai (pl. metiláció) vizsgálattal
• Az ún. „dark genetic mater”, a nehezen kimutatható genetikai variánsok vizsgálata nem-klasszikus genetikai vizsgálatok segítségével (pl. promoter aktivitás analízise RNS expressziós vagy enzimaktivitás méréssel, komplex genetikai átrendeződések/strukturális variánsok kimutatása long-range PCR technikával)
3. Genetikai és egyéb molekuláris tényezők vizsgálata a daganatok terápiára adott válasz és rezisztencia mechanizmusok hátterében
• A daganatok terápiára adott válaszát befolyásoló molekuláris mechanizmusok (pl. nukleáris receptorok kölcsönhatása) vizsgálata in vitro kísérletes módszerekkel, egysejt szekvenálással
• A rezisztenciamechanizmusok feltárása komplex genomikai elemzéssel és immunanalitikai módszerekkel.
• Az azonosított eltérések funkcionális vizsgálata in vitro sejtkultúrás kísérletekkel és klinikopatológiai paraméterek korrelációjával
Jelentkezési határidő: 2024-05-31
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
