témavezető: Orbán Tamás
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A humán ABCG2 membrántranszporter szabályozásának vizsgálata
(javasolt kutatási téma, SE Molekuláris Orvostudományok Doktori Iskola)
Az ABCG2 fehérje egy úgynevezett „multidrog transzporter”, amely többféle endogén lebomlási termék, illetve xenobiotikum sejtekből való kijuttatásával nagyon sok sejttípus esetében fontos védelmi funkciót lát el. A májsejteken, a vesesejteken és a méhnyálkahártyán kívül az ABCG2-nek kitüntetett szerepe van például hematopoetikus őssejtek, vagy embrionális őssejtek molekuláris szintű védelmében. Ez a protektív szerep ugyanakkor komoly negatív következményekkel is járhat bizonyos daganatsejtek esetében, hozzájárulva az ún. multidrog rezisztencia fenotípusának kialakításához, erőteljesen befolyásolva a gyógyszeres terápiák sikerességét.
Az elmúlt években a fehérje több variánsát karakterizálták, és a transzporter működési mechanizmusának számos aspektusát feltárták. Kutatócsoportunk például egy GFP-alapú fluoreszcens esszé felhasználásával igazolta, hogy az ABCG2 közvetlenül a plazmamembránban is képes felismerni, és onnan a sejten kívülre pumpálni a szubsztrátokat [1, 2]. A fehérje szintű vizsgálatok mellett ugyanakkor elkezdtük a gén RNS-szintű expressziójának a tanulmányozását is, amelynek során igazoltuk több promóter variáns, és a működésük kapcsán létrejövő 5’ nem-kódoló exonok szerepét különböző sejttípusokban, például őssejtekben [3]. Az eredmények rávilágítottak arra, hogy az RNS-szintű szabályozási folyamatok nagyon fontos szerepet játszhatnak a transzporter működésének „finomhangolásában”, és sok genetikai variáns által okozott hatás megértésében [4].
A jelenlegi kutatásokban célul tűztük ki az ABCG2 mRNS izoformák képződését és működését befolyásoló folyamatok részletes molekuláris mechanizmusainak feltárását. A promóter- és egyéb mRNS-variánsok szerepének megértéséhez vizsgálni kívánjuk a képződésüket befolyásoló szövetspecifikus szekvencia elemeket, így a transzkripcióhoz és a splicinghoz/alternatív splicinghoz szükséges szekvenciák vizsgálatát. Kutatásunkban fontos szerepet kap a mRNS izoformák stabilitásának a vizsgálata, amelynek fontos aspektusát jelentik a mikroRNS-ekhez kötődő szabályozási folyamatok, de az újabban leírt, és talán az ABCG2 esetében is fontos szerepet játszó, úgynevezett cirkuláris RNS-ek feltárása és működésének megértése. A kutatásokban segítséget jelent a laboratóriumunkban az elmúlt években azonosított nagyszámú genetikai variáns, amelyek vizsgálatára transzpozon-alapú génbeviteli eljárással létrehozott, stabil emlőssejtes expressziós rendszerekben kerülhet sor. A felvázolt kutatási program az ABCG2 mint modell kapcsán lehetőséget nyújt különféle, RNS-alapú regulációs folyamatok jobb megértéséhez, de a variánsok hatásainak feltárásán keresztül reményeink szerint hozzájárulhat a daganatok terápiájának sikeresebbé tételéhez.
A labor néhány fontosabb referenciája a témában:
[1] T.I. Orban, L. Seres, C. Ozvegy-Laczka, N.B. Elkind, B. Sarkadi, L. Homolya, Combined localization and real-time functional studies using a GFP-tagged ABCG2 multidrug transporter, Biochem Biophys Res Commun, 367 (2008) 667-673.
[2] L. Homolya, T.I. Orban, L. Csanady, B. Sarkadi, Mitoxantrone is expelled by the ABCG2 multidrug transporter directly from the plasma membrane, Biochim Biophys Acta, 1808 (2011) 154-163.
[3] S. Sandor, T. Jordanidisz, A. Schamberger, G. Varady, Z. Erdei, A. Apati, B. Sarkadi, T.I. Orban, Functional characterization of the ABCG2 5' non-coding exon variants: Stem cell specificity, translation efficiency and the influence of drug selection, Biochim Biophys Acta, 1859 (2016) 943-951.
[4] B. Zambo, O. Mozner, Z. Bartos, G. Torok, G. Varady, A. Telbisz, L. Homolya, T.I. Orban, B. Sarkadi, Cellular expression and function of naturally occurring variants of the human ABCG2 multidrug transporter, Cell Mol Life Sci, 77 (2020) 365-378.
Jelentkezési határidő: 2024-06-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
