témavezető: Somogyvári Milán
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A Hsp90 hősokkfehérje egy eszenciális protein, mely emlősökben szükséges a fehérje-fehérje és jelátviteli hálózatokhoz, biztosítva a megfelelő fehérje-konformációt[1], a sejtközötti trnszportot[2], a heterokromatin fenntartását[3], a fehérjebontást[4], a telomerek karbantartását[5] és a sejt jelátvitelének egyéb aspektusait[6] a növekedés és osztódás elősegítése érdekében. Emlősökben és élesztőben a Hsp90 interakciós hálózata meglehetősen jól ismert, több száz általa stabilizált fehérjét írtak le – beleértve az embei kinóm 60%-át[7]. A Caenorhabditis elegans fonálféregben – ami egy széleskörűen alkalmazott genetikai modell – a Hsp90-et számos fenotipikus jeggyel hozták összefüggésbe, mint a kemoszenzoros érzékelés[8], a lárvális fejlődés[9], vulvafejlődés[10], oogenezis[11], izomfunkció és motilitás[12], valamint a proteosztázis sejt-nonautonóm szabályozása[13]. RNSi általi csendesítése, vagy mutációja változatos fenotípusokat eredményez, mint a csökkent apoptózis[14], a bakteriális tápmező elkerülése[15], dauer fenotípus defektusok[16], [17], a lárvális fejlődés megakadása és a gonádfejlődés zavarai[10], sterilitás[17], [18], elégtelen immunválasz[19], valamint megnyúlt[20] vagy csökkent[17], [20], [21] élettartam. Korábbi tanulmányainkban olyan Hsp90-függő fenotípusokat írtunk le, mint a neuronálisan indukált dauer formálás, csökkent élettartam és terméketlenség[17], valamint az, hogy a SIR-2.1-et közvetlenül stabilizálja a Hsp90[22]. Az említett munkák ellenére a Hsp90 interakciós hálózatának rendszerszintű vizsgálatát C. elegans-ban még nem végezték el, így az interaktóm javarészt még ismeretlen.
A projektünk munkahipotézise szerint a C. elegans Hsp90 interaktóm meghatározása nem csupán az interaktóm és a fehérjék konformációs evolúciójára vet fényt és alátámasztja a dajkafehérje központi szerepét, de amellett, hogy megerősít emlősben már leírt interakciókat, elvezethet új partnerek és biológiai funkciók felfedezéséhez is. Ebben a projektben célunk a C. elegans Hsp90 interakciós hálójának feltérképezése egy közelségi-jelöléses módszer használatával eltérő körülmények között. Terveink közt szerepel megvizsgálni az ilymódon beazonosított interakciók természetét, valamint új, evolúciós vagy terápiás jelentőséggel bíró biológiai funkciókat keresni. Kísérleteink az alábbi kérdésekre keresik a választ:
• Mely fehérjékkel hat kölcsön a Hsp90 C. elegans-ban?
• Milyen átfedések és különbségek figyelhetők meg az emberi és C. elegans Hsp90 interaktóm között?
• Miként változik az interaktóm különféle stresszek hatására?
• Vannak-e szövet-specifikus sahátosságai az interakciós hálózatnak?
• Milyen szereppel bír a Hsp90 és kliensei az olyan fiziológiai jelenségek szabályozásában, mint az élettartam, lipid anyagcsere, autofágia, vagy egyéb új biológiai funkciók?
A projektünk célja az első gerinctelen, többsejtű Hsp90 interaktóm meghatározása és jellemzése egy széleskörűen használt fejlődéstani, öregedési, idegrendszeri/viselkedési modellállatban egy indukálható módon kifejezett[23], nagy pontosságú, közelség-függő biotinilációs technika révén[24]. Ezáltal általános következtetések vonhatók le a fehérjék konformációs evolúcióját, a Hsp90 interaktóm szerveződését, és a Hsp90 biológiai funkcióit illetően. Az interakciós háló dinamikájának vizsgálata pedig fényt vethet stressz-indukálta változásokra, újfajta terápiás
lehetőségekre, a fehérje-homeosztázishoz kapcsolódó kórképek új célpontjaira, valamint a Hsp90-et megcélzó terápiák lehetséges mellékhatásaira.
Jelentkezési határidő: 2024-06-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
