témavezető: Almássy János
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
Az intracelluláris Ca2+ koncentráció ([Ca2+]i) alapvetően meghatározza az ér-simaizom tónusát és a szívizom kontraktilitását. Mivel bizonyos kóros körülmények -mint például a pangásos szívelégtelenség, egyes öröklött szívbetegségek, vagy a kisvérköri magas vérnyomás betegség- hátterében az [Ca2+]i szabályozásának zavara áll, kutatásaink az [Ca2+]i-t befolyásoló ioncsatornák működésének vizsgálatát célozzák. A plazma membrán feszültségfüggő Ca2+ áramai (VDCC) mind simaizom-, mind szívizom sejtekben alapvető fontosságúak az [Ca2+]i-t beállításában. Mindkét sejttípusban ismertek olyan fontos sejtspecifikus tényezők, melyek kóros irányba módosíthatják az [Ca2+]i-t. A simaizom sejtek és a kardiomiociták eltérő élettani sajátságai miatt kutatásaink is két témakör köré csoportosulnak.
1. K+ áramok szerepe kisvérköri magas vérnyomás betegségben
A simaizom negatív nyugalmi membrán potenciáljának beállításáért K+ áramok felelősek, melyek így fontos szerepet játszanak a relaxált vaszkuláris tónus kialakításában. Kisvérköri magas vérnyomás betegségben bizonyos K+ csatornák (TREK, TASK, BK, Kv1.5), expressziós szintjének csökkenése- illetve kóros szabályozása miatt a K+ konduktancia csökken, aminek következtében a membrán depolarizálódik, és nagyobb lesz a VDCC. Ennek következtében megnő az [Ca2+]i, ami emelkedett értónushoz, -érellenálláshoz, és magas kisvérköri vérnyomáshoz és végső soron jobb szívfél elégtelenséghez vezet. Munkánk célja ezen kórélettani folyamatok molekuláris szintű feltárása, új terápiás célpontok- és gyógyszerjelölt vegyületek azonosítása. A mindennapi munka során a molekuláris biológia széles eszköztárárát és funkcionális vizsgálatokat egyaránt alkalmazunk. Patch-clamp módszer segítségével primer egészséges- valamint beteg emberi tüdőből származó simaizom sejt tenyészeteken, valamint heterológ expressziós modellrendszereken ionáramokat mérünk és hasonlítunk össze, míg a simaizom Ca2+ homeosztázisára vonatkozó információt mikrofluorimetriás eljárások segítségével nyerünk.
2. Rianopátiák molekuláris pathomechanizmusának vizsgálata
A szívizom öszehúzódását szintén az [Ca2+]i megnövekedése váltja ki. A Ca2+ fő forrása a szarkoplazmatikus retikulum, melyből a rianodin receptor-Ca2+ csatornákon (RyR) keresztül szabadul fel a Ca2+. A RyR-t a VDCC vezérli, ami biztosítja, hogy a RyR kizárólag a szisztole alatt nyíljon meg. Kóros körülmények között azonban a RyR diasztole alatt is megnyílhat, ami szívritmus zavarokat okoz. A RyR kóros működéséhez kapcsolódó betegségeket összefoglaló néven rianopátiáknak nevezzük, melyeket sok esetben a RyR öröklődő módosulása okoz (pl.: catecholaminerg polimorf ventrikuláris tachicardia, CPVT). Munkánk célja az ilyen mutációkat hordozó RyR-ok működésének pontos leírása, a kórfolyamat megértése és új terápiás lehetőségek felfedezése.
A gyakorlatban mindez úgy történik, hogy szívizom szövet vagy (vad típusú és mutáns) RyR-t overexpresszáló sejttenyészet felhasználásával differenciál centrifugálási eljárással RyR csatornákat tisztítunk, melyek elemi (single channel) áramát mesterséges lipid membránba építésük után feszültség-clamp körülmények között mérjük. Az eddigi eredmények arra utalnak, hogy a mutáns RyR-ok gátlása jó terápiás stratégia lehet a CPVT kezelésében, ezért új, peptidtoxin eredetű gátlószerek tervezését és vizsgálatát is tervezzük.
Jelentkezési határidő: 2024-09-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
