témavezető: Tóth András Dávid
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A téma gyógyszercélpontként szolgáló receptorok ligandumkötési tulajdonságainak eddig nem ismert aspektusainak feltárásával foglalkozik, és fő fókuszában a G-fehérjéhez kapcsolódó receptorok (GPCR-ek) állnak. A GPCR-ek kulcsszerepet játszanak a sejtek közötti kommunikációban különböző extracelluláris jelek felfogásával és az azokra adott intracelluláris válaszok kiváltásával. Központi szerepet játszanak számos élettani és kórélettani folyamatban, így fontos farmakológia jelentőséggel is bírnak. Ezt jól tükrözi, hogy a ma felírt gyógyszerek több mint egyharmada ezen receptorokon keresztül fejti ki hatását.
Posztdoktori munkám során kidolgoztam egy új, biolumineszcencia rezonancia energiatranszfer (BRET) alapú módszert a kinetikus ligandum kötési mérések valós idejű mérésére, amely kiküszöböli a hagyományos radioligandum és fluoreszcens ligandum kötési mérések technikai korlátait. Innovatív módszerünk lehetővé teszi a fluoreszcens ligandum kötésének valós idejű követését élő sejtekben. Továbbá, pontos adatok szolgáltat a kinetikus ligandum paraméterekről is, úgymint az asszociációs és a disszociációs sebességállandókról (kon ill. koff). Fontos megjegyezni, hogy a módszert sikeresen beállítottuk számos különböző plazmamembrán receptor vizsgálatára, beleértve az AT1 angiotenzin receptort, a β2-adrenerg receptort, a D1 dopamin receptort, az EGF receptort és a transzferin receptort.
A javasolt PhD téma központi céljai közé tartozik a gyógyszer szerkezet-aktivitás összefüggéseinek tanulmányozása, a ligandum kötési kinetika receptor szerkezeti alapjának feltérképezése, valamint a fehérje-fehérje kölcsönhatások szerepének vizsgálata a ligandum kötés szabályozásában. A fehérje-fehérje kölcsönhatások közül különös figyelmet fordítunk arra, hogy egyes transzducerek (heterotrimer G fehérjék, β-arresztinek) receptorkötésének milyen pontos allosztérikus szabályozó funkciója van. Továbbá, hogy jobban megértsük, hogy a kinetikus ligandum kötési paraméterek milyen szerepet játszanak az egyes jelátviteli útvonalak hatékonyságában, új módszerünkkel direkt módon vizsgálni fogjuk ezek hatásait különböző jelátviteli pályák térbeli és időbeli szabályozásában.
A PhD kutatási projekt egyik fontos célkitűzése, hogy a fent említett vizsgálati módszereket hematológiai jelentőségű receptorokra is adaptáljuk, mint például a CXCR4 és a CCR5 kemokin receptorok, amelyek mutációi összefüggésbe hozhatóak lymphoproliferatív rendellenességek kialakulásával. A méréseket immortalizált sejtvonalakon és primer sejtkultúrákon tervezzük elvégezni, az alkalmazandó módszertani eljárások körébe tartoznak a molekuláris biológiai technikák, rezonancia energiatranszfer-alapú módszerek (BRET, FRET), konfokális mikroszkópia, Western blot, proximitás biotinilációs vizsgálatok és áramlási citometria.
A téma nagy jelentőséggel bír a gyógyszerfejlesztés és az orvosi kutatás szélesebb kontextusában. Az új módszerünk továbbfejlesztése és alkalmazása elősegítheti a GPCR-ligandum kölcsönhatás szabályozásának mélyebb megértését. Ezen központi jelentőségű folyamatok mélyebb megértése hozzájárulhat hatékonyabb gyógyszermolekulák szintéziséhez és célzott terápiás megközelítések fejlesztéséhez.
Celluláris biológiában, biokémiában, molekuláris biológiában vagy ezekhez kapcsolódó területeken jártas jelentkezőket várunk. A sikeres jelentkező egy dinamikus kutatócsoport tagja lesz, amely elkötelezett az elméleti orvostudományok területén végzett magas színvonalú és innovációs jelentőséggel bíró kutatások iránt.
feltárása a ligandum-receptor kötődés
szabályozásában
A kinetikus ligandum paraméterek hatásainak
feltérképezése a jelátvitel térbeli és időbeli jellemzőire
Hematológiai betegséget okozó receptormutációk
ligandumkötési és jelátviteli hatásainak vizsgálata
Jelentkezési határidő: 2024-06-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
