témavezető: Haltrich Irén
helyszín (magyar oldal): SE helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A kromoszóma-rendellenességekkel összefüggő betegségek incidenciája 1% körüli szerte a világon, azonban az idiopathiás értelmi fogyatékosság és a különböző fokú fejlődésbeli elmaradás a népesség 3%-át érinti, az autizmus spektrum zavar pedig ~1:150 gyakorisággal fordul elő.
A beteg gyermek genotípusának pontos ismerete a proband orvosi ellátása és gondozása mellett a családtervezés szempontjából is kiemelt jelentőségű. A rekurrens szindrómák diagnózisában általában útmutatóak a fenotípus bélyegek és az esetek nagy részében a G-sávos kariotípus elemzés és a célzott FISH vizsgálat elvégzése elvezet a genetikai diagnózishoz. A fejlődésbeli és értelmi elmaradások nagy része egyrészt nem társul jellegzetes fenotípus jegyekkel, másrészt olyan kisméretű, „de novo” kópiaszám változással állhat összefüggésbe, mely a hagyományos citogenetikai vizsgálatokkal (G-sáv, FISH) nem azonosítható. Az array komparatív genomiális hibridizálás (array-CGH) olyan nagy felbontó képességgel bír, mely az 5000-10000 bázis nagyságú deléciók és duplikációk (kópia szám variációk, CNV) kimutatására alkalmas. Az egyedi nukleotid-változatok (SNP – single nucleotide polymorphism) detektáló array vizsgálatok a G-sávval „nem látható” uniparentális diszómiákat is azonosítják. Az array-CGH másik előnye, hogy képet kapunk a teljes kromoszóma készletre nézve és eddig nem azonosított, betegséget okozó genetikai elváltozások felfedésére is lehetőség nyílik.
Az igazi kihívás a kapott genetikai eltérés és a fenotípus közti összefüggés feltárása, mely a rendelkezésre álló elektronikus adatbázisokban található információk és a részletes fenotípus valamint családfa elemzés adatainak kombinált feldolgozásával oldható meg.
A sikeres adatelemzéshez egy jól kidolgozott munkafolyamati stratégia követése szükséges. Az első és legfontosabb lépés a beteg fenotípusának részletes feltérképezése a Human Phenotype Ontology (HPO) projekt alapján, mivel ez lehetővé teszi az adatbázisokban való átjárhatóságot, saját betegünk adatbázisokba történő beillesztését és összehasonlítását a korábban már leírt esetekkel. A második lépés az érintett régióban, illetve a szomszédságában található gének feltérképezése, funkciójuk és expressziójuk helyének és idejének tanulmányozása különböző adatbázisok (pl: Online Mendelian Inheritance in Man, Human - UCSC Genome Browser) segítségével. A géneket nem tartalmazó kópiaszám változások lehetnek a fenotípus szempontjából ártalmatlan polimorfizmusok (lásd: Database of Human Genomic Variants), azonban az esetek egy részében olyan topológia asszociált domén szereppel bírhatnak, melyek megszakadása, vagy többlete befolyásolja a távolabbi gének működését. A harmadik lépés annak az ellenőrzése, hogy az általunk azonosított CNV megtalálható az adatbázisokban (pl. DECIPHER, ECARUCA) és a hozzá kapcsolodó fenotípus azonos vagy hasonló. Ha a fenotípusok csak részben fedik egymást, elemezni kell az esetlegesen társuló más kópiaszám változásokat és azok lehetséges fenotípusbeli hatását is. Amennyiben a fenotípus eltérő, további vizsgálatok elvégzése (pl. teljes exom szekvenálás, micro-RNS vizsgálat) vezethet el a betegség patomechanizmusának a felfedéséhez.
A fenotípust meghatározó CNV azonosítása után a vizsgálat igen lényeges befejező lépése az ismétlődési kockázat megállapítása az érintett családban.
A PhD munka a Semmelweis Egyetem II. Sz. Gyermekklinika citogenetikai szakrendelésén megjelent, ismeretlen eredetű fejlődési és/vagy értelmi elmaradást mutató diszmorfiás betegek array CGH eredményeinek orvosi-bioinformatikai feldolgozását és szükség esetén a diagnózis tisztázásához további genetikai vizsgálatok elvégzését valamint a kapott eredmények tudományos szakfolyóiratokban történő közlését öleli fel.
felvehető hallgatók száma: 3
Jelentkezési határidő: 2021-11-24
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
