témavezető: Őrfi László
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
I. BEVEZETÉS
Az elmúlt 15 év alatt szisztematikusan egy, több ezer kinázgátló molekulát tartalmazó vegyülettárat és adatbázist építettünk fel. A vegyülettár magját saját fejlesztésű, és irodalomból ismert szerkezetű és hatású vezető (“lead”) molekulák képezik, melyek köré új analógokból álló, fókuszált vegyülettárakat szintetizáltunk. Az új követő molekulák előállítására az alapmolekulák szintetikus sémáját módosítva párhuzamos szintézis módszereket dolgoztunk ki. A standardizált párhuzamos szintézis (= kombinatorikus kémiai) eljárásokban elemi reakciókat (pl. aktív metilén reakciók, diazokapcsolás, brómozás, Suzuki reakció, nukleofil szubsztitúció, különféle kondenzációs reakciók, acilezés, alkilezés, oxidációs és reduktív átalakítások stb.) alkalmaztunk, ez a fókuszált vegyülettárak előállítását lényegesen egyszerűsíti ill. automatizálhatóvá teszi. A vegyülettárban levő molekulák fizikai-kémiai tulajdonságainak (ADMET tulajdonságok) és biológiai hatásainak leírására számítógépes modelleket hoztunk létre, melyek felhasználásával újabb, kedvezőbb tulajdonságú vegyületeket terveztünk ill. tervezünk. Az eddigiekben sikerült több olyan molekulacsaládot is kifejlesztenünk melyek gátolnak bizonyos receptor tirozin kinázokat (EGFR, PDGFR, Her2, Flk1), és jelentős in vitro illetve in vivo antitumor aktivitással rendelkeznek bizonyos tumor modelleken.
II. KUTATÁSI KONCEPCIÓNK ÉS A TÉMÁNK
Kutatásaink során, racionális hatóanyag tervezési módszerek alkalmazásával, validált kináz célmolekulák ellen keresünk olyan hatóanyagokat, melyek tumoros megbetegedések, gyulladások, és. bizonyos fertőző betegségek terápiájára nyújtanak lehetőséget. Már az eddigiekben is jelentős eredményeket értünk el a gyógyszerhatáshoz eszenciális fizikai-kémiai sajátságok (vizoldhatóság, lipofilitás) becslésében. Az. EGFR, Akt, VEGF, PKNG kinázok inhibÍítoraira külső validálással igazolt, jó becslőképességű számítógépes modelleket hoztunk létre, melyeket újabb adatok felhasználásával tovább szándékozunk finomítani., ezáltal a szintetizálandó vegyületek száma jelentős mértékben csökkenthető lesz.
Célunk a már meglévő, illetve az új, vagy fejlesztett módszerekkel az egyes szintetizált molekulák fiziko-kémiai paramétereinek meghatározása, a meghatározott adatok és állandók beépítése a modellekbe . Ehhez természetesen szükséges új analitikai, mérési módszerek kidolgozása is. (Jelenleg pl. kvantitativ HPLC-MS meghatározási módszer kidolgozása és validálása van folyamatban szub-nanomólos koncentrációkra, in vitro és in vivo metabolizmus vizsgálatokhoz.) Célkitűzésünk az is, hogy az eddigi eredményeink alapján kiválasztott lead strukturákból kiindulva, új vegyületekből álló vegyülettárakat állítsunk elő, melyek biológiai tesztelése nyomán hatékonyabb, illetve szelektív hatású tumorellenes ill. antimikrobiális szerek kerülhetnek kifejlesztésre.
A vegyületek szintézisére a jól bevált párhuzamos módszert alkalmazzuk szemimikro- és mikro méretben. A vegyületek izolálásánál a hagyományos gyógyszerkémiai módszerek mellett preparatív HPLC-MS módszert is alkalmazunk. A kiindulási molekulák többsége különálló vagy kondenzált heterociklus (imidazol-, pirazol-, pirimidin-, kinazolin-, kinoxalin-, kinolin-, kumarin-származékok, benzimidazolok, benzotiofének, benzotiazolok).
A molekuláris biológia, a kombinatórikus kémia, és a számítógépes molekula modellezés legmodernebb technikáinak ötvözése révén egy olyan vezető-molekula kiválasztó és optimalizációs rendszer kidolgozását kívánjuk megvalósítani melynek révén úgy lehet előállítani igen hatékony molekulákat, hogy nincs szükség sok ezer molekula szintézisére és nagyhatékonyságú (HTS) tesztelésére.
A megtervezett és előállított molekulákat megfelelő biokémiai és biológiai tesztekben (kináz assay-k, celluláris assay-k, in vivo (xenograft)) tervezzük vizsgálni.
III. A MUNKACSOPORT ÉS AZ ITT DOLGOZÓ PH.D. HALLGATÓ KÖZÉPTÁVÚ FELADATAI
Eddigi munkánkra alapozva folytatni kívánjuk a gyógyszerszerű kináz inhibítor vegyületek tervezését és előállítását az eddigi, és újonnan kifejlesztendő módszerekkel.
A vegyületek szerkezetét NMR, MS, IR és UV spektroszkópiai módszerekkel, szükség esetén röntgen diffrakció felhasználásával igazoljuk. Az új vegyületek fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságait meghatározzuk, és az adatokat beépítjük a racionális gyógyszertervező rendszerbe. Ezek alapján a meglévő modelleket finomítjuk, ill. új, prediktív modelleket hozunk létre. Munkánk során maximálisan a kihasználjuk a meglévő széleskörű együttműködésekben rejlő előnyöket, melynek során nagyműszeres mérésekre (röntgen, NMR, MS-MS, LC-MS, LC-NMR stb.), enzimatikus assay-k végzésére (IMAP, Elisa stb.), sejtes vizsgálatokra (FACS) van lehetőség a Semmelweis Egyetem intézeteiben, klinikáin, az MTA kutatóhelyein, gyógyszergyárakban ill. biotech cégeknél. A kutatás anyagi feltételeinek biztosításához EU és hazai pályázati támogatásokat veszünk igénybe, így a pályázat- és jelentésírás is a feladatok közé tartozik.
felvehető hallgatók száma: 3
Jelentkezési határidő: 2022-10-10
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
