témavezető: Margittai Éva
helyszín (magyar oldal): SE Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
Az endoplazmás retikulum (ER) a sejt legnagyobb membránnal határolt intracelluláris kompartimentuma, mely rá jellemző proteommal és metabolommal rendelkezik; a fehérje állomány, és ezen keresztül a jelenlévő metabolitok megváltozása az organellumra specifikus stresszválaszhoz (ER stresszhez), ezen keresztül pedig sejthalálhoz vagy túlélési jelpályák (pl. autofágia) aktiválódásához vezethet. A különböző ER fehérjék mutációi, károsodásai révén kialakuló humán betegségek gyakran súlyosak, és mivel patomechanizmusuk gyakran csak kevéssé ismert, nehezen kezelhetőek.
Az ER-ban elhelyezkedő egyik legfontosabb fehérje-enzim rendszer a glukóz-6-foszfatáz rendszer, mely a vércukorszint fenntartásában vitális fontosságú, és komponenseinek (glukóz-6-foszfatáz, glukóz-6-foszfát transzporter, glukóz transzporterek) különböző károsodásai gyakoriak, és jól ismertek. Ez a rendszer felelős a glikogenolízis és glukoneogenezis utolsó közös lépésének katalíziséért, a glukóz-6-foszfát hidrolíziséért, melynek során glukóz keletkezik. A rendszert alkotó több komponens mutációja a glikogén tárolási betegség I-et (GSD I) hozza létre. A GSD I öröklődő anyagcserebetegség, mely a károsodott szénhidrátanyagcsere következtében kialakuló éhezési hipoglikémiával és májglikogén felhalmozódással jár együtt.
Feltételezésünk szerint a GSD I ER stresszel járhat, amely a betegekre állandóan jellemző éhezéses állapottal együtt autofágia indukciójához vezethet. Az autofágia ismerten ER stresszhez kapcsolódó mechanizmus, melynek makromolekulák, pl. glikogén emésztésében is szerepe lehet. Hipotézisünk szerint az autofágia indukciója a betegség lefolyását enyhíti a felhalmozódott glikogén lebontásával és az ebből felszabadított glukóz termelésével.
Kísérleteink során a GSD I kórélettanát új aspektusból vizsgáljuk, melyek ezáltal mélyebb betekintést nyújthatnak a betegségben lejátszódó folyamatokra és a jellemző glikogén anyagcserére és glukóz egyensúlyra; eredményeink hozzájárulhatnak továbbá a GSD I új terápiás megközelítések kifejlesztéséhez (pl. autofágia induktorok).
Az ER glukóz transzporterek mutációi felelősek lehetnek kevésbé ismert, és jóval ritkább betegségekért is, pl. a kanyargós artéria szindrómáért (arterial tortuosity syndrome (ATS, OMIM 208050), mely a kötőszövet egygénes öröklődő betegsége; a nagyobb artériák megnyúlása és kacskaringós lefutása, az ízületek hipermobilitása és a bőr lazasága jellemzi. Az ATS oka a glukóz transzporter 10 (GLUT10) fehérjét kódoló SLC2A10 gén mutációja. Az ATS jelenlegi modelljei azt feltételezik, hogy (i) a GLUT10 hiánya a sejtmag perifériáján glukózfüggő TGFβ aktiválódáshoz vezet, mely stimulálja az érfal sejtjeinek proliferációját, illetve (ii) a mitokondriális aszkorbát akkumuláció hiánya oxidatív stresszt okoz az érfal simaizom sejtjeiben.Hipotézisünk szerint - mely saját korábbi eredményeinken alapul - a GLUT10 aszkorbinsavat transzportál (dehidroaszkorbát formájában) az ER lumenébe. Az intraluminális prolil- és lizil-hidroxilázok kofaktora az aszkorbinsav, így hiányában a kollagén és elasztin képződése és foldingja zavart szenved. A projekt célja a GLUT10 szubcelluláris lokalizációjának bizonyítása, a GLUT10-függő dehidroaszkorbát transzport kimutatása simaizomsejtek és fibroblasztok ER-ában, valamint a transzport szerepének bizonyítása az extracelluláris mátrix fehérjéinek poszttranszlációs módosításában. A várható eredmények tisztázhatják az ATS patomechanizmusát. A mechanizmus bizonyítása lehetővé teszi az aszkorbát és analógjai terápiás hatásának tesztelését a sejtes modellen.
felvehető hallgatók száma: 3
Jelentkezési határidő: 2022-05-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
