témavezető: Sebestyén Anna
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem I.sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A daganatos betegségekkel kapcsolatos kutatásokban egyre nagyobb szerepet játszanak az új terápiás célpontok felfedezésére irányuló vizsgálatok. A normális sejtekben működő szabályozó mechanizmusok helyreállítása, az aktív sejthalál (apoptózis) indukálása az egyik legígéretesebb kutatási irány ezen a területen.
Az adott daganatsejt típusok jelátviteli hálózatának működés zavarai, jól jellemezhetőek a génexpressziós változások mellett, gyakran annak következményeként is megjelenő fehérje expresszió, foszforiláció eltéréseivel.
Lymphoma sejtvonalakon, mint modelleken kapott tapasztalataink alapján, a B-sejt receptor útvonal illetve bizonyos növekedési faktor jelátviteli utak kapcsolódását, eltéréseit vizsgáljuk biopsziás lymphoma blokkokon és izolált humán leukémiás/lymphomás sejtek esetében. Vizsgáljuk a háttérben zajló folyamatok mechanizmusait elsősorban in vitro tumor sejtvonalakban, illetve ezek szerepét a daganat ellenes kezelések hatásának fokozásában in vivo xenograft modellekben. A TGFb jelátviteli útvonal elsődleges és alternatív útjának, a TGFb érzékenység megváltozásának vizsgálata mellett, az Erk/Akt/mTOR útvonalak, és számos, a sejtek túlélését biztosító fehérje vizsgálatához szükséges módszerrel dolgozunk. Célunk bizonyos lymphoma típusok (pl. Hodgkin, DLBCL…) fehérje-expressziós profiljának pontosabb megismerése, összevetve számos, elsősorban a daganat progressziójára és terápiás érzékenységére utaló klinikai adattal. Célunk olyan új paraméterek meghatározása, amelyek pontosabb diagnosztikai és terápiás célpontok, terápiás célcsoportok kijelölését teszik lehetővé.
TGF indukált apoptózis hatásmechanizmusa lymphoid sejtekben
A TGFb az immunrendszer működésének egyik fontos szabályozója; befolyásolja az immunválaszt, az izolált nyugvó B sejtek proliferációját gátolja, apoptózisát indukálhatja. Különböző B sejt eredetű lymphomás/leukémiás megbetegedésekben gyakran kimutatható az aktív TGFb szérumszintjének emelkedése, ennek egyik forrását a daganatsejtek által termelt autokrin TGFb jelentheti. Ezzel párhuzamosan ezek a daganatsejtek részben vagy teljesen rezisztensek a TGFb hatásaival szemben. Ez a helyzet a normál immunsejtek funkcióinak gátlása mellett szelektív előnyt nyújt a daganatos sejtpopuláció fennmaradásához, proliferációjához.
A lymphoma sejtek funkciózavarai esetében a TGFb proapoptotikus hatásának helyreállításával kapcsolatos munkáink során a TGFb hatását, jelátviteli útját, apoptotikus hatásmechanizmusát, az indukált apoptózissal szembeni érzékenységet befolyásoló tényezőket vizsgáljuk. Célunk az adott normális szabályozókkal, citokinekkel, növekedési faktorokkal szembeni érzékenységet helyreállíthatani, pl. a túlélési küszöb csökkentésével.
Akt/mTOR/Erk útvonalak anti-apoptotikus hatásainak vizsgálata és módosítása human lymphomákban
Számos a lymphoid sejtek funkcióit gátló, immunszuppresszív szerről derül ki, hogy a malignus lymphoma sejtek esetében is gátolja azok proliferációját és akár pro-apoptotikus hatású is lehet. Azathiopyrin, a mycophenolmophetil és a rapamycin ismert a szerv-transzplantációban alkalmazott szerek. Az mTOR kinase funkcióinak gátlása jól példázza a a molekulárisan célzott terápia lehetőségét: az mTOR kináz (mammalian target of rapamycin) központi eleme számos jelátviteli útvonalnak, a jelátviteli hálózatoknak; és a fehérje szintézis szabályozásán keresztül számos a sejtek számára alapvető funkció szabályozásában vesz részt. Az mTOR kináz kóros túlműködését indirekt úton, más a daganatsejtek növekedését szabályozó tényezők tartják fennt (Akt, PI3K, PTEN, stb), így az mTOR aktivitása a sejtek számára alapvető túlélési anti-apoptotikus fehérjék szintézését teszi lehetőve. Nem véletlen, hogy az mTOR kináz útvonal aktivitása, esetleges gátlása számos daganat esetében a terápiás és diagnosztikai vizsgálatok egyik célpontjává vált. Munkánkban különböző lymphomák esetében vizsgáljuk az mTOR aktivitását érintő jelátviteli útvonalakat, és célmolekuláit, mint potenciális diagnosztikai és terápiás célpontokat a különböző humán lymphomás/leukémiás betegek esetében. Emellett in vitro és in vivo modell rendszereinkben a rapamycin és származékainak (rapalógok) biológiai hatását, hatásmechanizmusát és a lymphomák terápiájában alkalmazott kemoterápiás szerekkel kombinált hatásait tanulmányozzuk.
Bejelentkezés
