témavezető: Nyíri Gábor
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem, Neurológiai Klinika helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
Az előagyi septum és a hippocampus rendkívül fontos a különböző típusú tanulási, memória, éberségi, félelmi, szorongási és emocionális folyamatokban, míg rendellenes működése Alzheimer kórhoz vagy más kognitív rendellenességekhez vezethet. Előeredményeink ismeretében, célunk fényt deríteni olyan agykéreg alól felszálló előagyi kapcsolatokra, melyek a septo-hippocampális (SH) funkciókat közvetlen GABAerg vagy glutamaterg pályán keresztül vezérlik: (1) A SH kolinerg rostokról úgy tudtuk, hogy nemszinaptikus térfogati jelátvitelt használnak és csak ritkán szinaptizálnak. Előeredményeink azonban azt mutatják, hogy minden kolinerg terminális létesít (egy új típusú) szinapszist és rostjaik épp annyira GABAergek mint kolinergek. (2) A median raphe régió VGLUT3 pozitív és szerotonerg sejtjei vetítenek az előagyba. Előzetes vizsgálataink azonban azt mutatják, hogy egy új típusú glutamaterg neuron is található itt, mely VGLUT2 tartalmú és egyben szelektíven beidegzi a septum neuronjait. Ez egy a SH rendszert szabályozó új, gyors és hatékony serkentő pályára utal. (3) Bár az agytörzsi nucleus incertus (NI) alapvető szerepe van a SH rendszer szabályozásában, lassú, peptiderg magnak gondolták. Előeredményeink alapján azonban a NI erős, direkt, gyors és interneuron szelektív GABAerg beidegzést létesít az előagyban. Célunk felfedni e pályák anatómiai, fiziológiai és viselkedést szabályzó tulajdonságait, melyeknek potenciálisan alapvető szerepe lehet a SH rendszer feladatainak ellátásában.
Kísérletes kérdések
Célunk, hogy a septum kolinerg, a nucleus incertus GABAerg és a median raphe új VGLUT2 pozitív pályáinak anatómiai, fiziológiai tulajdonságait és viselkedés szabályozásában betöltött szerepét feltárjuk és megértsük, e pályák hogyan befolyásolhatják a septo-hippocapalis (SH) rendszert gyors, monoszinaptikus GABAerg vagy glutamaterg pályákon keresztül. Olyan transzgenikus egereket fogunk használni, melyek cre-rekombinázt fejeznek ki bizonyos kolinerg, GABAerg vagy glutamaterg sejt alpopulációkban, majd ezeket a sejteket olyan cre-függő, fluorescens festéket kifejező AAV vírus vektorokkal fogjuk megcélozni, melyek vagy tartalmaznak, vagy nem tartalmaznak különböző típusú fényérzékeny (depolarizáló vagy hiperpolarizáló) csatornákat. Ez lehetővé teszi, hogy fény, konfokális, STORM, elektronmikroszkópia és elektrontomográfia segítségével vizsgáljuk a pálya célszelektivitását (neuronokra vagy membrán doménekre) és hogy meghatározzuk a jelátviteli rendszerük pre- és posztszinaptikus elemeit a vetítő pályában. In vitro fiziológiai szelet kísérletekben vizsgálni fogjuk a SH kolinerg sejtekből és a NI sejtekből optogenetikailag felszabadított GABA hatását a hippocampális éles hullám és gamma oszcillációkra valamint annak hatását azonosított interneuronok és piramissejtek egy-sejt aktivitására. In vivo fiziológiai és viselkedési kísérletekben vizsgáljuk majd a fényérzékennyé tett sejtek vagy rostok serkentésének/gátlásának hatását a hippocampális oszcillációkra és különböző félelmi, szorongási és térbeli memóriával összefüggő viselkedésre. Munkánk során vizsgáljuk majd ezen új agytörzsi-septo-hippocampális kapcsolatok sejtszintű és funkcionális szelektivitását és hatékonyságát.
Jelentőség
Az emlős agyi septum és hippocampus alapvető a különböző tanulási, memória, éberségi, félelmi, szorongási és emocionális folyamatokban, míg rendellenes működése Alzheimer kórhoz vagy más kognitív rendellenességekhez vezethet. A septo-hippocampális (SH) területek bemenetet kapnak az agytörzsből, melynek kritikus szerep jut számos alapvető szabályozó funkcióban, mint az éberség, tudatosság és bizonyos típusú motoros és érzékelési folyamatok koordinálása. E viselkedések vezérlése gyors kommunikációt igényel az agytörzsi-septo-hippocampális tengely mentén, azonban korábban az agytörzsi felszálló pályákat lassú, nem-szinaptikus, „modulátoros” pályáknak tekintették. Jelen pályázatban, célunk feltárni 3 felszálló kapcsolat anatómiai, fiziológiai és viselkedésszabályozó tulajdonságait, melyek direkt, monoszinaptikus GABAerg vagy glutamaterg pályákon keresztül hatnak. Felvetésünk szerint minden hippocapális kolinerg terminális létesít szinapszist és ürít GABA-t, miközben klasszikusan kolinerg jelátvitelnek tulajdonított korábbi tulajdonságok egy része is valójában GABAerg hatás lehet. Figyelembe véve a bőséges kolinerg beidegzést, e GABAerg jelátvitel alapvetően befolyásolhatja a hippocampális működést, így pl. az Alzheimer kórban degenerálódó kolinerg rostokból felszabaduló GABAerg jelátvitel hiánya akár felelős is lehet az annak során megfigyelt epileptiform aktivitásokért és így ennek jobb megértése új oki terápiához vezethet. Előeredményeink azt mutatták, hogy a nucleus incertus specifikusan képes befolyásolni hippocampo-septális és bizonyos helyi szomatostatin pozitív hippocampális interneuronokat, melyeknek központi szerepük van pl. a kontextus függő félelmi reakcióban, ezért jelentős lehet a szorongásos megbetegedésekben. Szintén tervezzük egy új median raphe eredetű glutamaterg pálya vizsgálatát, mely várhatóan gyors előagyi hatással bír és a limbikus rendszert befolyásoló precíz felszálló kontrolt biztosít az agytörzsből. Számításba véve e rostok nagy sűrűségét, azok erős szabályozói lehetnek a SH rendszer funkcióinak és kritikus, még felfedezetlen szerepük lehet neurodegeneratív és neuropszichiátriai kórképekben.
Összefoglalás laikusoknak
Ahhoz, hogy megértsük az agyműködést, a neurodegeneratív és neuropszichiátriai rendellenességek kialakulását és lefolyását és hogy hogyan előzhetők vagy gyógyíthatók meg, ismernünk kell annak struktúráját, sejttípusait, azok kapcsolatait, és hogy azok hogyan kommunikálnak a megcélzott idegsejtekkel. Két emlős agyi terület a septum és a hippocampus alapvető fontosságú a különböző tanulási, memória, éberségi, félelmi, szorongási és emocionális folyamatokban, míg rendellenes működése szellemi hanyatláshoz, Alzheimer kórhoz vagy más kognitív rendellenességekhez vezethet. E területek beidegzést kapnak az agytörzsből, melynek kritikus szerep jut számos alapvető szabályozó funkcióban, mint az éberség, tudatosság és bizonyos típusú motoros és érzékelési folyamatok koordinálása. Munkánkban ezeknek a területeknek a kapcsolatait tervezzük vizsgálni. Előeredményeink szerint a septum sejtjei, melyek pl. Alzheimer kórban sérülnek, nem csak acetilkolint ürítenek, mint elsődleges serkentő jelátvivő anyag, hanem a gátló hatású GABA-t is, melynek megértése új kezelési eljáráshoz vezethet. Más kísérleteink szerint az agytörzsi incertus terület gátló GABAerg rostokat küld olyan hippocampális interneuronokhoz, melyek részt vesznek a félelmet okozó események felidézésében. Továbbá, az idegsejtek egy új csoportját is megtaláltuk az agytörzsben, amik serkentő rostokat küldenek a septumba, melyeknek eddig felfedezetlen szerepe lehet agyi rendellenességekben és az egészséges agyban. Genetikailag módosított egerek segítségével, szelektíven fogjuk befolyásolni e sejteket és vizsgálhatjuk anatómiai, fiziológiai tulajdonságukat és viselkedésben betöltött szerepüket.
Jelentkezési határidő: 2020-09-01
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
