A komorbiditással nem társuló örökletes szívritmuszavarokat ioncsatorna génekben bekövetkező mutációk okozzák (Spears & Gollob, 2015). Prevalenciájuk alapján a ritka betegségek közé tartoznak, azonban a figyelem középpontjába nem epidemológiai jelentőségük miatt kerültek. Az örökletes ioncsatorna rendellenességek archetípusa, a
hirtelen szívhalál előfordulásával asszociált hosszú QT szindróma, az egyik legjobban ismert monogénes betegség. Pathológiájának feltárása olyan nagy horderejű felfedezésekhez vezetett, amelyek alapvetően befolyásolták az arrhythmia mechanizmusok és a hirtelen szívhalál kóroki folyamatait leíró tudományterületek fejlődését.
Köszönhetően a klinikai genetikai módszerek fejlődésének, nagyszámú beteg rutinszerű genotipizálása vált lehetővé. A genetikai variánsok funkcionális hatása, még kevésbé a pathomechanizmusban betöltött szerepe azonban sok esetben nem ismert és bioinformatikai módszerekkel sem prediktálható. A célzott funkcionális kísérletekből nyerhető információ lehetővé teszi a manifeszt tünetet nem mutató hordozók, elsősorban az érintett családok tagjai között a betegség korai diagnosztizálását és
preventív terápiáját, a rizikóbecslés és a prognózis pontosítását, ugyanakkor a kóroki folyamatok részletesebb feltárásához és ezen keresztül új terápiás célpontok azonosításához vezethet.
1) Az SZTE, II.sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ munkatársai, Dr. Sepp Róbert vezetésével örökletes ioncsatorna rendellenességekben, elsősorban hosszú QT szindrómában, katekolaminerg polimorf kamrai tachycardiában, sinus
bradycardiában (Hategan et al., 2017) és Andersen-Tawil szindrómában (Ördög et al., 2015) érintett családok genetikai szűrését végzik. Munkacsoprotunkbank a sinus bardycardia és az Andersen-Tawil szindróma feltételezett kóroki mutációinak funkcionális karakterizálását végezzük.
2) Ezzel párhuzamosan az alacsony penetrancia okait keressük a hosszú QT szindróma 5-ös típusában (LQT5). A betegség transzgénikus nyúl modelljének fenotipizálása a pathomechanizmus érdekes részleteire világított rá (Major et al., 2016).
Az LQT5 nyúl modell a minK szabályozó alegység mutáns variánsának (G52R-minK) túltermelésén alapul, amely erős domináns negatív hatást mutat, vagyis gátolja az egyik fontos repolarizáló K+ áramot az IKs-t in vitro. Érdekes módon az LQT5 transzgén nyúl modellben nem találtunk IKs csökkenést. Feltételezzük, hogy az LQT5 fenotípus in vivo
manifesztációját eddig ismeretlen faktorok befolyásolják. Az LQT5 in vitro modelljének kibővítésével megmutattuk, hogy a MiRP2 szabályozó alegység képes kiküszöbölni a G52R-minK gátló hatását és nagymértékben reprodukálja az IKs biofizikai paramétereit érintő változásokat, amelyeket az LQT5 nyúl modellben tapasztaltunk (Ördög et al.,
2016), azonban számos kérdés még tisztázatlan maradt. Mennyiben érvényesül a MiRP2 menekítő hatása más LQT5 genotípusokkal szemben? Hogyan befolyásolja a menekítő hatást az emelkedett β-adrenerg stimuláció? Mi lehet a menekítő hatás molekuláris mechanizmusa?
A munkacsoportunkban megalapozott módszertanban integrált módon alkalmazzuk a modern molekuláris biológiai és a celluláris elektrofiziológiai eszköztárat. Az ioncsatorna alegységeket kódoló expressziós vektorokat, azok vad típusú és mutáns variánsait génsebészeti technikákkal állítjuk elő. Az ioncsatorna alegységeket és azok kombinációit heterológ expressziós rendszerben fejezzük ki, majd celluláris elektrofiziológiai technikákkal karakterizáljuk a kifejlődő transzmebrán ionáramok biofizikai paramétereit.
Hategan L, Csanyi B, Ordog B, Kakonyi K, Tringer A, Kiss O, Orosz A, Saghy L, Nagy I,
Hegedus Z, Rudas L, Szell M, Varro A, Forster T & Sepp R (2017). A novel “splice site” HCN4 Gene mutation, c.1737+1 G>T, causes familial bradycardia, reduced heart rate response, impaired chronotropic competence and increased short-term
heart rate variability. Int J Cardiol; DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.04.058.
Major P, Baczkó I, Hiripi L, Odening KE, Juhász V, Kohajda Z, Horváth A, Seprényi G,
Kovács M, Virág L, Jost N, Prorok J, Ördög B, Doleschall Z, Nattel S, Varró A &
3
Bősze Z (2016). A novel transgenic rabbit model with reduced repolarization
reserve: long QT syndrome caused by a dominant-negative mutation of the KCNE1
gene. Br J Pharmacol 173, 2046–2061.
Ördög B, Hartai T, Déri S, Virág L & Varró A (2016). MiRP2 RESCUES THE LONG QT
PHENOTYPE. Cardiol Hungarica 46, F41.
Ördög B, Hategan L, Kovács M, Seprényi G, Kohajda Z, Nagy I, Hegedűs Z, Környei L,
Jost N, Katona M, Szekeres M, Forster T, Papp JG, Varró A & Sepp R (2015).
Identification and functional characterisation of a novel KCNJ2 mutation, Val302del, causing Andersen-Tawil syndrome. Can J Physiol Pharmacol 93, 569–575.
Spears DA & Gollob MH (2015). Genetics of inherited primary arrhythmia disorders. Appl Clin Genet 8, 215–233.
előírt nyelvtudás: angol további elvárások: TDK munka
Bejelentkezés
