témavezető: Szijártó Attila
helyszín (magyar oldal): Semmweis Egyetem helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A sebészeti kórképekben és beavatkozások során fellépő mikrocirkulációs változások modellezése állatkísérletek során. A mikrocirkulációt befolyásoló tényezők, fizikai és kémiai módszerek vizsgálata.
Sebészeti beavatkozások és kórállapotok jelentős része ischaemiás károsodással, illetve az ischaemia megszűnését célzó reperfúzióval kapcsolatos. A reperfúziós károsodás paradox módon tovább súlyosbítja a meglévő szövetkárosodást. Az ischaemia-reperfusiós (IR) károsodás mértéke alapvető meghatározója a kirekesztett szerv postoperatív regenerációjának, a műtét kapcsán megjelenő komplikációknak, és így a betegek életkilátásainak. Sebészeti szempontból kielemelkedő jelentőséggel bírnak a napi, olykor rutinműtéteknek számító nagy sebészeti beavatkozások (májműtétek, nagyér rekonstrukciós műtétek stb.) során fellépő szövődmények kivédésére kidolgozott, klinikailag is könnyen használható módszerek.
A Semmelweis Egyetem I. sz. Sebészeti Klinikáján az 1970 évek óta (Dr. Kupcsulik Péter és munkatársai) folynak kísérletes sebészeti munkák mikrocirkuláció, transzplantáció témakörben. Egy hosszabb, több évtizedes kihagyás után 1997 szeptemberétől a T/022466 sz. OTKA kutatási program keretében folynak a máj-mikrocirkulációs vizsgálatok. A kísérleteket összegző anyagot az OTKA bírálóbizottsága „kiváló”-nak minősítette. Ezt követően vizsgálatainkat irányításommal kiterjesztettük egyéb szervek műtéti stresszhelyzetben fellépő károsodásának vizsgálatára. Továbbá sebésztechnikai műtéti modelleket (preconditionálás, postconditionálás) és kémiai anyagokat (glutamin, levosimendan, PARP-inhibitorok) vezettünk be a fellépő ischaemiás reperfúziós károsodások csökkentésére.
További tervem, hogy az alábbi kérdésekre, tudományosan megalapozott, a klinikai gyakorlat számára is használható műtéti eljárást vezessünk be:
1. Alsó végtagi ischaemiás károsodások mérséklése. Az alsó végtagi nagyérműtétek ritka, de rettegett szövődménye az ún. reperfúziós szindróma, mely feltételezhetően a hypoxián átesett izomtömegből hirtelen a szisztémás keringésbe kerülő nagy mennyiségű toxicus anaerob anyagcseretermékeknek, gyulladásos mediátoroknak, és az elhalt rostokból kiszabaduló intracelluláris sejtalkotóknak köszönhető hypotensióból, felnőttkori légzési distressz szindrómából (ARDS) és veseelégtelenségből áll. A tünetcsoport kezelésében a tüneti terápián túl valódi oki kezelésre még nincs mód. A reperfusiós károsodás felismerése után születtek az első elképzelések a különböző terápiás lehetőségekről, melyek az ischaemizált szerv keringés-megindulásának kezdeti perceit veszik célba. Számos gyógyszerkészítmény került kifejlesztésre, ugyanakkor sebésztechnikai módszerekkel is sikeres próbálkozások történtek. Ezen módszerek közül a legújabb a postconditionálás. 2002-ben hozták nyilvánosságra első eredményeiket Vinten-Johansen és munkacsoportja, ezen új technika alkalmazásáról. Ugyanakkor a technika már elnevezésében is sejteti, hogy módszerét és mechanizmusát tekintve a bizonyítottan hatékony, kiváló cardioprotectív potenciállal bíró preconditionálás technikájával rokon. A postconditionálás során egy ischaemizált szerven a reperfúzió első perceiben alkalmazott többciklusú, ismétlődő, rövid idejű reocclusio mérsékeli a szervkárosodást. Érsebészeti beavatkozások során - az aorta és/vagy alsó végtagi verőerek kirekesztése kapcsán – a végtag ischaemiás-reperfusiós károsodást szenved, ill. esetenként nagyfokú keringés-redisztribúció zajlik le. A műtét szövődményei - távoli szervi károsodásokban, SIRS, ill. akár shock képében megnyilvánuló - ún. reperfúziós-szindromaként jelentkeznek. Kísérletünkben a postconditionálás hatását vizsgáltuk és vizsgáljuk aortakirekesztéssel járó érsebészeti modellben.
2. Máj ischaemiás károsodásának mérséklése. A májsebészetben az ischaemiás-reperfúziós károsodás minden beavatkozás során megjelenik, ahol a máj afferens ereinek időleges okklúziójára, ún. kirekesztésére van szükség, mivel a parenchyma sérülése jelentős vérvesztéshez vezethet. A műtéti és posztoperatív halálozás, illetve a posztoperatív szövődmények megjelenése szoros összefüggést mutat az ischaemiás idővel, a vérvesztés mértékével, illetve a posztoperatív transzfúziók mennyiségével. Az ischaemia-reperfúzió során megjelenő celluláris és subcelluláris mechanizmusok aktiválódása nagyban meghatározza a máj ischaemiás toleranciáját és a posztoperatív regenerációját, és ezzel a betegek életkilátásait. A károsodás csökkentése fontos sebészi cél. A klinikai gyakorlatban nagy az igény egy könnyen használható módszerre vagy vegyületre, amelyek segítségével az I-R károsodás mértéke csökkenthető. Rövid ischaemiás epizódok alkalmazásával a myocardium toleránsabbá tehető egy hosszabb ischaemiás állapottal szemben. A jelenség ischaemiás preconditionálás-ként (IP) vált ismertté. Hatását nemcsak szíven, hanem májon, vesén, vázizmon, bélen és a központi idegrendszeren is vizsgálták. A preconditionalás egyik kulcspontja a subcelluláris jelátviteli mechanizmusok aktiválódása, illetve transzlációs folyamatok megindulása. A kaszkádok, molekuláris utak pontos ismerete a kémiai előkezelés, esetleg preconditionálás lehetőségét vetik fel, ami megoldást jelenthet olyan kórállapot esetében is, ahol az ischaemiás preconditionálás technikailag nem, vagy nehezen kivitelezhető.
3. A vékonybél immunitásának vizsgálata és modulálása mesterséges táplálás mellett. Ischaemiás-reperfúziós károsodás kapcsán különleges hangsúlyt érdemel a vékonybélen kialakult ischaemia, melyben az időfaktor a belek életképessége szempontjából kritikus. Fontos szempont továbbá a létrejövő multivisceralis károsodás mértéke, mely szoros összefüggésben áll a mesenterialis ischaemiás-reperfúziós károsodás fokával. Vékonybélben keringési zavar jelentkezik az arteria mesenterica superior trombosisa, embolisatioja, illetve kompressziója, továbbá vékonybél autotraszplantáció kapcsán csakúgy, mint relatív anoxiás károsodások, így hypotensiv keringési viszonyok, reanimáció, illetve sepsis, súlyos, többszervi elégtelenségi (MOF) vezető akut pancreatitis következtében. A bélmucosa permeabilitásának megnövekedése és a szövetkárosodás nagysága szoros összefüggésben áll az O2-ellátás korábban észlelt zavarával. Az ischaemiát követő mucosapermeabilitás kapcsán az endotoxin a lokális és szisztémás keringésbe jut. Az endotoxinok ismert károsító hatása mellett a májvénák sphincterét összehúzzák, így emelik a portalis nyomást, aminek következtében splanchnicus területen vénás stasis alakul ki. A vékonybélben fellépő ischaemiás-reperfúziós károsodás mértéke meghatározó szempont a megmaradt nyálkahártya-barrier életképessége szempontjából. A reperfúzió beállta után komplex mechanizmusok interakciójaként a nyálkahártya-barrier integritásának sérülése jön létre. E komplex mechanizmusok nem csupán a bélben, hanem későbbiekben a baktériumoknak a béllumenből érpályába történő traszlokációja következtében az egész szervezetben jelentős károsító hatással bírnak. A nyálkahártya-integritás megőrzésében kedvező hatással bír az élettani körülmények között nem esszenciális aminosav, a glutamin. A glutamin a bél enterocytáinak közvetlen szubsztrája. Miután katabolitikus állapotokban a glutamin esszenciális aminosavként viselkedik, sebészeti beavatkozásokat megelőzően enterális vagy parenteralis formában történő adagolása jelentős előnnyel bír a gyógyulás tekintetében. Ezen kémiai előkezelések endogén adaptációs mechanizmus aktiválásán keresztül az elsődleges gyulladásos válasz visszaszorításában, így az autokatalitikus kaszkád csökkentésében játszanak szerepet. Pontos patomechanizmusuk részben-egészben ismert csak.
A tervezett téma helye: Semmelweis Egyetem I. sz. Sebészeti Klinika Kísérleti Műtő, ahol jelenleg is 15 regisztrált (korábbi évekkel összesen 22) TDK hallgatóval, 2 más intézetben is dolgozó Ph.D. hallgatóval és 2 végzett orvossal folynak a kísérletek napi rendszerességgel. Szoros kollaboráció áll fenn a szomszédos egyetemi (I..sz. Patológiai Intézet – Prof Schaff Zs., Dr Kiss A., Dr Lotz G., II. sz. Belgyógyászati Klinika – Dr. Blázovics A., Cellscreen Applied Research Center - Dr. Gerő D.) és nem egyetemi (KOKI, Corvinus Egyetem) intézetekkel.
Bejelentkezés
