témavezető: Mink Mátyás
helyszín (magyar oldal): SZTE ÁOK Orvosi Biológiai Intézet helyszín rövidítés: ÁOK
A kutatási téma leírása:
A IV-es típusú, hálózatalkotó kollagének az alap membrán (basement membrane) legnagyobb moláris arányú összetevői. A fehérjéket hat, fej-fej elrendeződésű gén pár kódolja emlősökben. Az emberi COL4A3, -A4 és –A5 gének mutációi az Alport syndroma kóroki tényezői. A fehérjék a szemben, fülben és a vesében fejeződnek ki, így a betegség szerv specifikus, vaksághoz, siketséghez és végstádiumú veseelégtelenséghez vezet. A COL4A1 és COL4A2 fehérjéket tartalmazó alap membrán található az előbbieken kívül testszerte elhelyezkedő epithel-endothel sejtek bazális oldali alap membránjában, körbefonja az egyedi harántcsíkolt izom rostokat, adipocytakat és Schwann sejteket. E fehérjék génjeiben beálló mutációk systemas megbetegedést okoznak, tünetei vascularis instabilitas, porencephalia, veseelégtelenség, a szem károsodása és muscularis dystrophia.
Az izom megbetegedésének genetikai okokra visszavezethető válfaja a klinikailag és genetikailag igen heterogén myopathia, valamint az ettől eltérő, az izom elemi egységeinek, a rostoknak a degeneratív elváltozása, a muscularis dystrophia (ICD-10: G72.0 - G72.2). Az örökletes muscularis dystrophia kiváltó oka gyakran a sarcoplasma – extracellularis matrix tengelyt alkotó fehérjéket kódoló gének mutációi (dystrophin, collagen IV, collagen VI, integrin, laminin). A megbetegedések közös gyökere az izom rost kontrakciója során fellépő mechanikai terhelés a láncolat megszakadása következtében nem terelődik át az extracellularis térre, miáltal súlyos mechano-transzdukciós hiba lép fel, mint azt Drosophila modellünkben bizonyítottuk.
Drosophila modellünk col4a1 génjében egy allél-sort azonosítottunk. A mutációk mindegyike G->A tranzíció, glicin tripletet érint, minek következtében a kollagének helyes térszerkezete szempontjából kritikus aminosav aszparaginsavra, glutaminsavra és szerinre cserélődik. Eddigi kutatásaink alapján a mutációk szintén systemas megbetegedést okoznak, a Malpighi tubulus epithel sejtjeit, az emésztőrendszert és az izmokat érintik. Az izmokban oxidatív károsodást, mitochondrialis zavart, a rostok méretbeli heterogenitasat, actin aggregatumuk keletkezését, a rostok degenerálódását mutattuk ki, összhangban a muscularis dystrophia diagnózisával.
A kutatások jelenlegi állása szerint a kor előrehaladtával irreverzibilisen jelentkező skeletalis izom vesztés, a sarcopenia és a muscularis dystrophia számos, átfedő pathognomoniai jellel rendelkezik, mint a mitochondrialis dysfunctio, a fokozott sejtpusztulás, reaktív oxigén gyökök megemelkedett koncentrációja, oldhatatlan cytoplasmas fehérje aggregátumok megjelenése. Így várhatóan bármelyik pathologias folyamat tüneteinek enyhítése mindkét esetben hatékony kezelési eljárássá válhat, ezáltal az egészségügyi ellátó rendszerek jelentősen tehermentesíthetők. Modellünk alkalmazásával célunk a preklinikai vizsgálatok elvégzése, melyek e súlyos kondíciók tüneteinek enyhítésére, visszaszorítására, felléptének lassítására alkalmasak, és megteremtik a human therapia alapjait.
előírt nyelvtudás: angol további elvárások: TDK munka
Jelentkezési határidő: 2019-08-31
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
