Bejelentkezés
 Fórum
 
 
Témakiírás
 
A fluorokinolon és a polymyxin antibiotikumokkal szembeni rezisztencia mechanizmusok vizsgálata Gram-negatív baktériumokban

TÉMAKIÍRÁS

Intézmény: Semmelweis Egyetem
elméleti orvostudományok
Patológiai tudományok Doktori Iskola

témavezető: Kocsis Béla
helyszín (magyar oldal): SE Orvosi Mikrobiológiai Intézet
helyszín rövidítés: SE


A kutatási téma leírása:

A fluorokinolon antibiotikumokat széleskörben használják húgyúti és légúti fertőzések kezelésére, míg a polymyxinek közül a colistint a multidrug rezisztens Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések esetén alkalmazzák. A kórokozók között azonban a terápiára rezisztens törzsek száma folyamatosan emelkedik. Az elmúlt megközelítőleg 30 évben az antibiotikum rezisztens Gram-negatív baktériumok széles körben megjelentek és elterjedtek. A jelenség világszerte terápiás nehézséget okozó problémává vált.

Fluorokinolon rezisztencia
A fluorokinolon rezisztencia hátterében a giráz és a topoizomeráz IV enzimeket kódoló kromoszómális génekben (gyrA, gyrB, parC és parE) kialakult mutációk jelenléte illetve az AcrAB efflux pumpa aktivációja magas szintű rezisztenciát eredményez. Az Enterobacteriaceae család tagjai között plazmidon közvetített rezisztenciát is leírtak, nevezetesen a qnr determinánsok (qnrA, qnrB, qnrC, qnrD, qnrE, qnrS), qepA és oqxAB efflux pumpák illetve aminoglykozid-acetil transzferáz (6’)-Ib-cr enzim melyek alacsony szintű (MIC : 0.125-0.5 mg/L) fluorokinolon rezisztenciát eredményeznek, de egy fluorokinolon expozíció esetén az adott törzsek magas szintű rezisztenciát tudnak kialakítani.

Célkitűzés
A tudományos program célja, hogy a plazmidon kódolt fluorokinolon rezisztencia determinánsok gén expressziós változásait vizsgálja molekuláris biológiai módszerekkel. A vizsgálataink során a fluorokinolon antibiotikum expozíció hatását és annak következményeit analizáljuk a kromoszómális és plazmidon közvetített rezisztencia determinánsokon. Rezisztens törzsek szelekcióját vizsgáljuk, in vivo egér kísérletekben. Az intraperitonálisan beoltott CD-1 egerekből különböző dózisú fluorokinolon kezelés után kinyert vérmintákból származó baktériumokat analizáljuk. Ezen baktérium törzsekben detektálható rezisztencia gének kifejeződését analizáljuk RT-real-time-PCR módzserrel. A kromoszómális génekben kialakult mutációkat PCR és DNS szekvenálás módszerekkel vizsgáljuk.

Polymyxinekkel szembeni rezisztencia
A multirezisztens Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásos polymyxinek jelentik az egyik utolsó terápiás lehetőséget, de ennek ellenére emelkedő számú rezisztens baktériumot identifikálnak világszerte. A polymyxinek kationos töltésű dekapeptid molekulák, melyek közül terápiásan a colistint (polymyxin E) használják. Colistin hatásmechanizmusa a Gram-negatív baktériumok külső membránjának dezintegrálása elektrosztatikus kötések kialakításával történik. A colistin cél molekulája a lipopoliszaccharid (LPS) molekula mely a Gram-negatív sejtfalban található. Colistinnel szemben kialakult rezisztencia hátterében az LPS módosulása áll, melyre különböző szubsztituensek kerülnek (phosphoethanolamin, 4-deoxyaminoarabinose) amelyek megváltoztatják a molekula töltését így a colistin kisebb affinitással vagy egyáltalán nem tud hozzá kötődni. A colistin rezisztencia kialakításában egy szabályozó rendszert a PmrA/PmrB és PhoP/PhoQ illetve számos más rezisztencia gént mgrB, mcr-1, ugd, eptB, pagL és cdtA detektáltak.

Célkitűzés
A tudományos téma célja, hogy a polymyxin rezisztencia determinánsok (pmrA, pmrB, phoP, mgrB) kifejeződését vizsgálja colistin rezisztens Enterobacteriaceae törzsek esetén.
A rezisztens törzsek szelekcióját tervezzük vizsgálni, amely során colistin érzékeny tözseket in vivo egér kísérletekben használunk. Az intraperitonálisan beoltott CD-1 egerekből különböző dózisú colistin kezelés után kinyert vérmintákból származó baktériumokat analizálunk. Ezen baktérium törzsekben detektálható rezisztencia gének kifejeződését analizáljuk RT-real-time-PCR módszerrel. A kromoszómális génekben kialakult mutációkat PCR és DNS szekvenálás módszerekkel vizsgáljuk.


Jelentkezési határidő: 2019-01-30


2019. I. 10.
ODT ülés
Az ODT következő ülésére 2019. február 22-én 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).

 
Minden jog fenntartva © 2007, Országos Doktori Tanács - a doktori adatbázis nyilvántartási száma az adatvédelmi biztosnál: 02003/0001. Program verzió: 2.2358 ( 2017. X. 31. )