témavezető: Sáfrány Géza
helyszín (magyar oldal): Országos F. Joliot-Curie Sugárbiológiai és Sugáregészségügyi Kutató Intézet helyszín rövidítés: OFJC
A kutatási téma leírása:
A program célja olyan génterápiás eljárás kidolgozása, amellyel növelhető a rosszindulatú daganatok sugárterápia iránti érzékenysége. A módszer alapja, hogy génsebészeti úton módosított daganatsejtekben olyan enzimek termelődnek, amelyek sugárérzékenyítő szerek prekurzoraiból aktív metabolitokat készítenek. Ezáltal a szisztémásan adott sugárérzékenyítő gyógyszerek daganaton belüli lokális koncentrációja jelentősen megnő és fokozott terápiás hatás érhető el.
A klinikai kipróbálás alatt álló sugárérzékenyítő vegyületek közül kettő tűnik e célra különösen alkalmasnak. Az egyik a Tirapazamine, amely elsősorban a hipoxiás sejtek sugárérzékenységét fokozza. A szervezetben bioredukciós folyamatok eredményeként aktiv szabadgyököt tartalmazó származék keletkezik a Tirapazaminból. Oxigén jelenlétében a szabadgyök gyorsan inaktiválódik, míg hipoxiás sejtekben a stabil szabadgyök DNS lánctöréseket okoz. A sugárterápia során az ionizáló sugárzás hatására szintén szabadgyökök keletkeznek, amelyek DNS károsító hatását a Tirapazamine-szabadgyök jelenléte erősíti. A Tirapazamine bioreduktiv aktivációjában nagy valószínűséggel a NADPH citokróm P450 reduktáz, a nitrogén-monoxid szintetáz és a xantin-oxidáz enzimek valamelyike játszhat szerepet. A másik ígéretes molekula a Gemcitabine. A sejten belül a deoxicitidin kináz enzim aktív di- és trifoszfát származékká foszforilálja a Gemcitabin-et. A trifoszfát származék gátolja a sugárterápia hatására kialakuló DNS károsodások javítását) (1-5).
Terveink szerint először a NADPH citokróm P450 reduktáz, a nitrogén-monoxid szintetáz és a xantin-oxidáz enzimek, valamint a deoxicitidin kináz enzim génjét adenovírus alapú vektorokba klónozzuk. A vírus vektorokkal emberi és egér glioma sejtvonalakat fertőzünk. Tanulmányozzuk a sejtek sugárérzékenységének a fokozódását Tirapazamine, illetve Gemcitabine kezelés hatására, normoxiás és hipoxiás körülmények között. Pozitiv sugárérzékenyítő hatás esetén a megfelelő gént tartalmazó daganatsejteket szubkután illetve intrakraniális oltással kísérleti egerekre transzplantáljuk (emberi eredetű daganatsejtek esetén immunhiányos egereket, egér Gl261 glioma esetében C57Bl6 egértörzset használunk), majd a kifejlődő daganatot lokális sugárterápiával kezeljük. Követjük a daganat növekedését az állatok túlélését. Végül, egerekre vírus vektort nem tartalmazó daganatsejteket transzplantálunk. A daganat kifejlődése után a vírus vektort közvetlenül a daganatba injekciózzuk. Az állatokat a megfelelő sugárérzékenyítő szerrel és lokális sugárterápiával kezeljük. Az eljárást elsősorban agydaganatok kezelésére kívánjuk kidolgozni, de nagy valószínűséggel egyéb daganatok esetében is alkalmazható.
Irodalom
1. Moolten FL. (1986) Cancer Res. 46: 5276-5281.
2. Freeman SM et al. (1996) Semin Oncol. 23: 31-45.
3. Aghi M et al. (1998) J Natl Cancer I. 5: 370-380.
4. Rauth AM et al. (1998) Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 42: 755-762.
5. Shewach DS. (1996) Invest New Drugs. 14(3): 257-263.
felvehető hallgatók száma: 3
Jelentkezési határidő: 2019-01-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
