Bejelentkezés
 Fórum
 
 
Témakiírás
 
A decorin, mint tirozinkináz receptor gátló, terápiás felhasználhatóságának vizsgálata primer és metastaticus májrákokban

TÉMAKIÍRÁS

Intézmény: Semmelweis Egyetem
elméleti orvostudományok
Patológiai tudományok Doktori Iskola

témavezető: Baghy Kornélia
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem, I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet
helyszín rövidítés: SE


A kutatási téma leírása:

A decorin az extracelluláris mátrix egy kis leucinban gazdag proteoglikánja, mely több, különböző szöveti eredetű tumor proliferációját gátolja. Azonban a decorinról a májrákok vonatkozásában alig található adat az irodalomban. Bebizonyították, hogy a decorin képes különböző tirozin kináz receptorok (RTK) gátlására, pl. az EGFR, IGF-IR, Met, VEGFR, PDGFR melyek mindegyikének fontos szerep jut a daganatok kialakulásában és progressziójában. E receptorok mesterséges vegyületekkel való gátlása a mai kemoterápiás kezelések integráns része. A májrákok esetében alkalmazott Sorafenib (Nexavar) célpontjai a VEGFR és PDGFR. Ennek alapján a decorin elméletileg alkalmazható nemcsak e receptorok gátlására, de az EGFR és Met receptorokéra is, melyek szintén szerepet játszanak a máj daganatainak kialakulásában és progressziójában. Vizsgálataink célja a decorin szerepének és tirozin kináz receptorok aktivitására kifejtett hatásának három szinten történő tanulmányozása primer hepatocellularis rákokban és colon carcinoma májmetastasisaiban: a.) in vitro modellrendszeren, ahol hepatoma és colon carcinoma sejtvonalakat kezelünk humán rekombináns decorinnal és vizsgáljuk proliferációra, valamint a RTK-ok aktivitására gyakorolt hatását; b.) in vivo, a decorin védő szerepét decorin knockout és vad típusú egerek segítségével, primer hepatocarcinogenesis és colon carcinoma-májmetastasis modellekben. Itt lehetőség nyílik exogén decorin bejuttatás hatásának vizsgálata e pathologiás folyamatokra, illetve a RTK-ok gátlására; c.) humán HCC és colon carcinoma májmetastasis mintákon a decorin mennyiség és RTK aktivitás összefüggésére.
Kiinduló hipotézisünk, hogy a decorin tumorszuppresszorként viselkedik a primer és metastaticus májrákokban. Az irodalmi adatok alapján a decorin hatásos tirozin kináz receptor gátló, így joggal merül fel a kérdés, vajon használható-e a decorin mint fiziológiás RTK gátló a máj daganatos megbetegedéseiben. In vitro és in vivo kísérleteink, valamint humán biopsziás mintákon történő vizsgálataink válasszal szolgálnának arra, hogy a decorin védő szereppel bír-e primer hepatocellularis carcinomákban illetve colon carcinomák májmetastasisai esetében. Ezen felül megtudhatjuk, hogy a decorin mesterséges bejuttatása lassítja vagy gátolja-e a fent említett daganatok növekedését illetve megjelenését, blokkolja-e az EGFR, Met, VEGFR és PDGF receptorok aktivitását, így alkalmazható lehet-e fiziológiás RTK inhibitorként.
A kutatás eredményei bővítenék a decorin tumorszuppresszor szerepéről eddig megjelent ismereteket azzal, hogy jelentőségét a májrákok esetében tisztázzuk. In vivo rendszerünk, a decorin knockout egerek használatával és hepatocarcinogének segítségével indukált cirrhotikus és nem cirrhotikus környezetű primer májrákok vizsgálatával, a humán megbetegedéshez közelibb, pontosabb modellül szolgál, mint az általában használatos SCID egerekbe oltott xenograft modellek, lehetőséget teremtve az immunrendszer meghagyására és a betegség kialakulásának vizsgálatára. Az állatok rekombináns decorinnal történő kezelése és annak hatása a tirozin kináz receptorok aktivitására előrevetíti esetleges terápiás felhasználás lehetőségét. A decorin kemoterápiás alkalmazása elméletileg előnnyel bír a jelenleg gyakorlatban alkalmazott Sorafenib (Nexavar) kezeléssel szemben, mivel a VEGFR és PDGFR mellett további célpontjai az EGFR és Met, melyek kiemelten fontosak a májdaganatok kialakulásában és progressziójában. Emellett a decorin a szervezetben természetesen is előforduló molekula, mely mennyisége előzetes megfigyeléseink alapján a májdaganatok körül felszaporodik, így feltehetően a test természetes védekező mechanizmusának része. Mindezek alapján gyakorlati alkalmazása májrákokban szenvedő betegeknél akár egyedül, akár neoadjuvánsként esetleg prevenciós céllal nem megalapozatlan.

felvehető hallgatók száma: 3

Jelentkezési határidő: 2019-01-30


2019. I. 10.
ODT ülés
Az ODT következő ülésére 2019. február 22-én 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).

 
Minden jog fenntartva © 2007, Országos Doktori Tanács - a doktori adatbázis nyilvántartási száma az adatvédelmi biztosnál: 02003/0001. Program verzió: 2.2358 ( 2017. X. 31. )