témavezető: Patócs Attila
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem, II. sz. Belgyógyászati Klinika helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A mellékvesekéregben termelt glukokortikoidok egy specifikus intracelluláris fehérjén a glukokortikoid reeptoron (GR) kersztül hatnak. A GR egy ligand érzékeny transzkripciós faktor, amely a glukokortikoid érzékeny szekvenciát (GRE) tartalmazó gének átírását szabályozza. Két izoformája; az aktív GRα és a domináns negativ GRβ ismert. A GRβ az α alegységtől a C-terminális szakaszban tér el, egy 50 aminosavat tartalmazó rész helyett 15 aminosav alkotja. A β izoforma megemlkedett szintjét igazolták szteroid rezisztens állapotokban és Cushing szindrómás betegekben. A GR gén polimorfizmusai közül az N363S gyakoribb és az A3669G ritkább előfordulását igazoltuk mellékvesekéreg adenómás betegekben. Szoros összefüggést mutattunk ki a polimorfizmusok jelenléte és különböző klinikai és laboratóriumi eltérésekkel. Ezek az eredmények megerősítik hipotézisünket, hogy a GR genetikai eltérései szerepet játszanak humán mellékvesekéreg daganatok kialakulásával és az ezekben a betegekben igazolható morbiditásokkal.
Korábbi munkánk során igazoltuk, hogy a mellékvesekéreg patológiás szövetei expresszálják a GRα és GRβ izoformáit. Szignifikáns összefüggést a GRβ és a mellékvesekéreg kortizolt termelő daganatok között mutattunk ki.
A GRβ funkcionális jelentőségének tisztázása érdekében létrehoztunk egy Caco-2GRβ sejtvonalat, ami stabilan expresszálja a receptor β izoformáját. A GR α és β izoformáinak géntranszkripcióra gyakorolt hatását teljes genom génexpressziós vizsgálattal elemezzük. Előzetes eredményeink megerősítik, hogy a GRβ domináns negatív hatást gyakorol a GRα általi géntranszkripcióra, de felveti, hogy egyéb (pl. E2F1 és/vagy androgén receptor) transzkripciós faktorok működését is befolyásolja.
Jelen munkánk célkitűzése a korábbi munkánk folytatásaként a GRβ transzkripcionális hatásának vizsgálata, valamint azoknak a nukleáris kofaktoroknak a beazonosítása, amelyek a mellékvesekéregben részt vesznek a GR jelátvitelében. In vitro modellünk segítségével munkánk tovább mutat a mellékvesekéregben zajló folyamatok megismerésén, fontos adatokat nyerünk a gyulladásos bélbetegség során kialakuló szteroid rezisztencia mechanizmusáról is.
Bejelentkezés
