Rákos és gyulladásos betegségek patobiokémiai folyamatainak vizsgálata, különös tekintettel a kinázok szerepére, valamint potenciális gyógyszerjelölt inhibitoraik kifejle
témavezető: Vántus Tibor
helyszín (magyar oldal): SE helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
Napjaink legfontosabb betegségeinek, eddig feltérképezett molekuláris patomechanizmusainak döntő többsége az intra- és intercelluláris jeltovábbító folyamatok zavaraira vezethető vissza. E szignál transzdukciós folyamatok rendszeréből kutatócsoportunk figyelme két kiemelkedően jelentős betegségcsoportra irányul kísérleti munkánkban.
(1) Kutatócsoportunk megalakulása óta, azaz már több mint két évtizede foglalkozik a tumorsejtek jelátvitelével, sejtosztódásának gátlásával kapcsolatos kutatási témákkal. A rákos megbetegedések alapos megismerése és gyógyítása az orvostudomány legnagyobb kihívásai közé tartozik, e betegségcsoport heterogenitása, illetve a tumoros betegség kialakulásában szerepet játszó szignál transzdukciós hiba sokfélesége miatt.
(2) A közelmúltban bővült kutatási „portfoliónk” a gyulladásos betegségekhez kapcsolódó kutatási témával. A gyulladásos betegségek a krónikus betegségek legnagyobb családját képezik, amelyek a társadalom széles rétegeit érintik. A gyulladásos betegségek nagy terhet rónak az érintett egyénekre, és a társadalom egészére, ugyanakkor gyógyszeres kezelése korántsem megoldott a megfelelő gyógyszerek hiányában.
Kutatási koncepciónk lényege a szignál transzdukciós terápia, azaz a rendelkezésünkre álló tumorsejtes, illetve gyulladásos folyamatokban meghatározó szerepű fagocita sejtes rendszerekben a jelátviteli folyamatok megismerése, a kritikus, fals jelet generáló komponensek azonosítása (target validálás), robosztusan működő primer biológiai assay beállítása, molekulakönyvtár alkalmazása a primer assay-vel történő tesztelésben. Ennek eredményeképpen állítunk elő hatóanyag jelölteket, amelyek a folyamat végén szabadalomképes molekulák lehetnek.
A legfontosabb célkitűzéseink a következőek:
1, EGFR-c-MET specifikus kettős kinázgátló kismolekula fejlesztése.
Az EGFR expressziójának illetve aktivitásának kóros változása szorosan összefügg több tumoros betegség progressziójával, ezért jelentős kutatások történtek eddig is szabadalomképes inhibitorainak gyógyszerré fejlesztésében. Kutatásainkban most második generációs EGFR-gátlót tervezünk fejleszteni, kevesebb mellékhatással és ellene nehezebben kialakuló rezisztenciával, amely inhibitor egy szűkebb, de klinikailag jól reagáló tüdőrákban szenvedő betegcsoportot céloz. Mivel ennél a betegségnél az EGFR mellett a c-MET kináz is kritikus, ezért EGFR-c-MET kettős kinázgátló fejlesztését is tervezzük. A gátlószerek az ATP kötőhely kompetítorai (ATP-analógok), így az enzim ATP kötőhelyet hordozó katalitikus doménjének vizsgálata elegendő a vegyületek primer teszteléséhez, gátló hatékonyságának vizsgálatához. A semi-HTS biokémiai assay-ekhez pedig nagy teljesítményű Analyst mérőkészülék és laboratóriumi robot áll rendelkezésünkre. A tesztelés során a legígéretesebb molekula alapvázakat fogjuk kiválasztani új, potenciális kettős hatású vezetőmolekula fejlesztésre. A fejlesztett preklinikai vezetőmolekulák szelektivitását a KinaTorTM technológiával karakterizáljuk.
2, Protein kináz D specifikus inhibitorának kifejlesztése.
Egyre több kutatási eredmény körvonalazza azt a képet, amely alapján a PKD is validált célmolekulának tekinthető. Tumoros hasnyálmirigy szövetekben a PKD –tumor specifikus- overexpressziója figyelhető meg, továbbá az általa generált „fals” jelátvitel, úgy tűnik fontos része a tumor kialakulásának a kontrolálatlan sejtosztódás stimulációja miatt. Kísérleteinkben egy PKD specifikus inhibitor kifejlesztését és tesztelését kezdjük meg, kináz molekulakönyvtár felhasználásával, aktív, rekombináns enzimet felhasználó fluoreszcens biokémiai assay beállításával. A hatásos gátlómolekulák szelektivitását további kinázmérésekkel teszteljük. Hatásos hatóanyagunkat szabadalmaztatni fogjuk, illetve további alapkutatásainkban is felhasználjuk a PKD szerin-treonin kináz jelátvitelének vizsgálatához.
3, Új támadáspontú kismolekulájú gyulladásgátló vegyületek kifejlesztése.
Egészséges egyénekben a gyulladás a szervezet normális reakciója a szervezetet ért káros hatásokra. Kóros esetben azonban a gyulladás mértéke meghaladja a szervezet szempontjából optimális szintet, ami jelentős mértékű szövetkárosodást, akár az érintett szervek funkciójának teljes elvesztését eredményezheti. A gyulladásos folyamatban számos sejttípus vesz részt. Ezek közül a gyulladásos szövetkárosodás létrejöttében kiemelt szerepük van a különböző fagocita-sejteknek. A különböző fagocita-sejtek egymástól eltérő sejtválaszai nagyon hasonló jelátviteli folyamatokon keresztül jönnek létre, amelyek között kritikus a különböző kináz-kaszkádok aktiválódása. A különböző gyulladásos fagocita-sejtekben működő hasonló jelátviteli folyamatok felvetik annak a lehetőségét, hogy a többféle sejtben működő jelátviteli lépések gátlásával a gyulladás kialakulását többszörös támadásponttal (vagyis több sejttípust gátolva) is befolyásolhatjuk. A Vichem Kft. által létrehozott kináz-gátló molekulakönyvtár molekuláit tervezzük tesztelni többféle módon aktivált primer humán fagocita-sejtes assay-rendszereken. A stimulált sejtek válaszait a szabadgyök-termelés követésével, citokróm c redukciós módszerrel vizsgáljuk, ami egyszerű spektrofotometriás mérést tesz lehetővé. A legígéretesebb preklinikai vezető molekulákat in vivo gyulladásos modellekben teszteljük. A kutatás során szabadalomképes, új támadáspontú gyulladásgátló molekulák kifejlesztése várható.
Összegzésként elmondhatjuk, hogy a közelmúltban elvégzett vizsgálataink, illetve a tervezett in vitro és in vivo kutatásaink eredményeként azt reméljük, hogy olyan újabb szabadalomképes molekulákat tudunk kifejleszteni, melyek mind a fent említett betegségek alapkutatásában, mind a gyógyításukra irányuló gyógyszer hatóanyag fejlesztésben előrelépést jelenthetnek.
felvehető hallgatók száma: 1
Jelentkezési határidő: 2018-10-10
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
