témavezető: Hosztafi Sándor
helyszín (magyar oldal): SE helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
Farmakológiai háttér: Amennyiben az oximorfon C14 hidroxilcspoportját metilezzük, a 14-O-metiloximorfon a receptorkötési teszt alapján megnövekedett affinitást mutat az opioid receptorokhoz, ugyanakkor a mü-receptor szelektivitás változatlan. In vivo teszteken a vegyület analgetikus hatása a morfinénak kb. 400-szorosa és a 14-O-metiloximorfon kb. 40-szer hatásosabb fájdalomcsillapító mint az anyavegyület oximorfon.
A Naloxon és a Naltrexon C-14 O-metilezése nem változtatja meg jelentősen az antagonista hatást, bár a mü-szelektivitás a 14-O-metilnaltrexon esetében nő. Mindkét C-14-O-metil- származék tiszta antagonista hatást mutat az in vivo kísérletek alapján.
H. Schmidhammer és mtsai (Topics in Current Chemistry Springer, 2011, p. 63-91) több száz C-14-O-alkil-szubsztituált származékot állítottak elő és behatóan tanulmányozták a kémiai szerkezet és a farmakológiai hatás összefüggését. Elsősorban a 14-O-metiloximorfon származékok vizsgálatára koncentráltak, a megfelelő morfin és kodein származékokat nem vizsgálták. Tervbe vettük a kiindulási vegyület a 14-O-metilkodeinon reakcióinak vizsgálatát: redukcióval a 14-O-metilkodein típusú vegyületekhez jutunk, míg C-3 O-demetilezéssel és ezt követő redukcióval a 14-O-metilmorfin nyerhető.
A kettős kötés (delta 7-8) telítésével a megfelelő dihidrokodein és morfin származékok állíthatók elő. Tervezzük továbbá a 14-O-metilkodeinonból kiindulva a 14-O-metiloxikodon előállítását és e vegyületből nyerhető új származékok kémiai reakcióit és farmakológiai vizsgálatát. A 14-O-metiloxikodon előállítására kidolgoztunk egy másik módszert is oxikodonból kiindulva, az oxikodon etilén-ketálját O-metilezzük dimetil szulfáttal és híg savas hidrolízissel regeneráljuk az oxocsoportot.
Tekintettel arra, hogy a 14-O-metilmorfin előzetes vizsgálataink szerint a morfinnál hatékonyabb fájdalomcsillapító hatású, szintetizálni kívánjuk a C-6-hidroxilcsoport reakciójával a szulfátésztereket és a glükuronidokat. E vegyületek fizikai kémiai tulajdonságaikat illetően ikerionos jellegűek és a központi idegrendszerbe jutásuk korlátozott, ugyanakkor potenciálisan perifériás analgetikus hatás remélhető.
Korábban kutatócsoportunk a morfin és kodein származékok Mitsunobu reakcióját részletesen vizsgálta, és ezen kutatások eredményeképpen a C-6 hidroxilcsoport cseréjével számos C-6-amino származékot állítottunk elő. Ezt a reakciót tervezzük a 14-O-metilkodein és a 14-O-metilmorfin esetében is, mivel az aminocsoport N-acilezésével várhatóan új, farmakológiailag hatásos vegyületek nyerhetők. Erre az utóbbi időben a C-6-acilamino morfin származékok körében megjelent számos hatástani és kémiai tárgyú közlemény utal.
A Mitsunobu reakció alkalmazásával van lehetőség a C-6-hidroxilcsoport epimerizálására, amikor is a C-6 izokodein és izomorfin származékok képződnek. A 14-O-metilmorfin és a 14-O-metilkodein esetében is meg kívánjuk vizsgálni ezeket az epimerizálási reakciókat.
N-demetilezéssel majd a norvegyület N-allilezésével várhatóan opioid antagonista hatású vegyületek nyerhetők.
felvehető hallgatók száma: 3
Jelentkezési határidő: 2018-10-10
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
