Molekuláris felismerést befolyásoló szerkezeti tényezők tanulmányozása peptidoglikán alapú immun modulátorok és a Mannóz Receptor által alkotott rendszeren biofizikai mód
témavezető: Fehér Krisztina
helyszín (magyar oldal): Kémia épület NMR szolgáltató és kutató laboratórium helyszín rövidítés: D-22
A kutatási téma leírása:
Az immunomodulátorok vagy serkentik, vagy tompítják az immunválaszt, illetve módosítják az immunválasz mechanizmusát, ezért fontos szerepet játszanak számos betegség kezelésében, közöttük a legújabb immun onkológiai terápiák fontos részei a rák elleni immunválasz kiváltása és módosítása által (adjuvánsok).
A bakteriális sejtfal peptidoglikán (PGN) egyike a legfontosabb azon Veszély Jeleknek (Danger Signals), amelyek segítségével a veleszületett immun rendszer képes megkülönböztetni a saját és testidegen molekuláris mintázatokat. A Veszély Jeleket a veleszületett immunrendszer receptorai (Pattern Recognition Receptors (PRRs) = mintázat felismerő receptorok) ismerik fel, amelyek által a szervezetbe jutó kórokozók vagy károsodott saját sejtek jelenlétét észlelik. A Veszély Jelekként funkcionáló molekulákat és a belőlük képzett származékokat immun modulátorokként lehet felhasználni terápiás céllal.
A PGN kémiai szerkezetét tekintve egy biopolimer, amelynek alapegysége egy diszaccharid-pentapeptid. A PGN polimer legjobban ismert immunológiai jellemzője az immunstimuláló hatása emlősökben, amely lehetővé teszi az immunválasz kiváltását a tényleges fertőzés léte nélkül. Toxikus mellékhatásai miatt azonban a PGN polimer nem használható adjuvánsként védőoltások hatásának erősítésére. Azonban nem csak a polimer PGN, de fragmensei és származékai is rendelkeznek immunstimuláló hatással. Az általunk már vizsgált fragmens, a Gram-negatív Brevibacterium divaricatum-ból izolált Dap-PGM (GlcNAc-(1-4)-MurNAc-LAla- D-iGln-mDap-D-Ala-D-Ala) egy nem toxikus, nem pirogén (= lázat okozó) immun stimulátor, amelynek mannozilált származéka is rendelkezésre áll. A PGN általi természetes immunválasz kiváltásának pontos mechanizmusa nem ismert minden részletében, azonban az ismeretes, hogy a PGN számos ismert PRR közvetítésével kerül felismerésre. További lehetséges mechanizmus a Mannóz Receptor (MR) általi felismerés. Az MR többféle fontos szerepet játszik, köztük az immun válasz lecsengésében, amellyel egybevág a mannozált származékokon észlelt csökkent immun stimuláló hatással.
A kutatás során megvizsgáljuk a PGM és mannozilált származékának kölcsönhatását az MR receptorral biofizikai módszerek segítségével, úgy mint NMR spektroszkópiával és SPR-rel (Surface Plasmon Resonance) valamint biomolekuláris szimulációkkal. A SPR vizsgálatok célja a kötődés kimutatásán túl annak erősségének meghatározása és termodinamikai valamint kinetikai jellemzése. Az alkalmazott NMR spektroszkópiás technikák a kölcsönhatás szerkezeti aspektusainak ligandum detektált módszerekkel való jellemzését célozzák. A biomolekuláris szimulációk során atomisztikus molekula dinamikai számításokat használunk a kísérleti adatok értelmezése és a kölcsönhatás részleteinek megértése érdekében. Az SPR vizsgálatokat (Biacore 3000) az Orvosi Vegytan Intézetben végezzük Erődi Ferenc professzor laboratóriumában, az NMR spektrométerek (700 MHz cryo-hűtött mérőfejjel, valamint 500, 400 és 360MHz NMR spektrométerek) Kövér E. Katalin professzor vezette NMR kutató és szolgáltató laboratóriumban állnak rendelkezésre, a szimulációkat pedig a Debrecen1 és 2 szuperkomputereken végezzük.
A kapott eredmények elősegítik a PGN alapú immunmodulátorok működésének megértését és új típusú adjuvánsok kifejlesztését.
előírt nyelvtudás: angol további elvárások: érdeklődés biológiai rendszerek és gyógyszerfejlesztés iránt
felvehető hallgatók száma: 3
Jelentkezési határidő: 2018-05-15
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
