témavezető: Zelena Dóra
helyszín (magyar oldal): KOKI helyszín rövidítés: KOKI
A kutatási téma leírása:
1. A hypothalamo-hypophysis-mellékvese tengely (HHM)
A stressz
A stressz kifejezést ma a legáltalánosabb értelemben használjuk: az ember és környezete közötti kölcsönhatás folyamatában az újszerű, magatartási választ igénylő helyzeteket stresszhelyzetnek nevezhetjük. Az újszerű helyzetben döntenünk kell, vagy elmenekülünk vagy támadunk (flight or fight). Ez mind a fizikai, mind a pszichológiai fejlődés alapvető feltétele. Szűkebb értelemben tehát csak azok a helyzetek minősülnek stresszhelyzetnek, amelyeket aktivitással kontrollálhatatlannak, megoldhatatlannak minősítünk (Kopp, 2003).
A stressz kórélettani, patológiai jelentősége igen nagy. A krónikus betegségek jelentős részében a stressz jelenségei fontos kísérő tényezők, és vannak olyanok is, melyekben a stressz legalább is részleges kóroki tényezőnek tűnik, mint például a depresszió kórkép csoportja.
A stresszben a hormonális rendszer segít a szervezetet megvédeni a homeosztázistól eltérítő ingerektől, és a védekezési reakciók mellékhatásaitól. Ebben a komplex védekezési rendszerben a mellékvesekéreg hormonoknak kitüntetetten fontos szerepük van: mellékvese-irtott állatok nem képesek sokáig életben maradni kortikoszteron pótlás nélkül.
A HHM rendszer szabályozása
A glukokortikoidok (emberben elsősorban kortizol, rágcsálókban kortikoszteron) a mellékvese kéregállományában szintetizálódnak. Elválasztásuk elsősorban a hypophysis kortikotróp sejtjei által termelt adrenokortikotrop hormon (ACTH) szabályozása alatt áll. Vészhelyzetben a fokozott ACTH-elválasztást majdnem kizárólag a hypothalamus paraventricularis magjából (PVN) származóban kortikotrop elválasztást fokozó hormon (corticotrop releasing hormone, CRH) váltja ki. A PVN kissejtes (parvocelluláris) magjából a CRH-val együtt elhelyezkedő (kolokalizált) vazopresszin (arginin vazopresszin, AVP) is képes az ACTH elválasztás serkentésére (Antoni,1993). A CRH az eminentia mediana területén ürül az idegvégződésekből a portális-hypophysealis erekbe, amik az agyalapi mirigy első lebenyébe szállítják, ahol az ACTH elválasztást serkenti. A HHM tengely működésének szabályozásában alapvető a glukokortikoidok negatív feedbackje, mely a tengely valamennyi szintjén hat.
2. A vazopresszin (AVP)
Az AVP legnagyobb mennyiségben a hypothalamus PVN és supraopticus (SON) nagysejtű magjaiban termelődik. Innen az eminentia mediana külső zónáján keresztül a hypophysis hátsó lebenyébe jut, ahol tárolódik, majd bizonyos hatásokra a vérbe ürül. Az AVP legismertebb hatása a víz visszatartása a vesében, de a vérnyomás szabályozásában is szerepet kap, valamint neurotranszmitterként más agyterületen is megtalálható, például a suprachiasmaticus magban (SCN) a biológiai óra működésében játszik szerepet (Buijs és mtsai, 2003).
Az PVN kissejtes magjaiban a CRH-val együtt termelődött AVP-nek tulajdonítanak szerepet a HHM tengely szabályozásában. Bár nagy koncentrációban az AVP önmaga is képes a hypophysis első lebenyéből ACTH elválasztás fokozására, fiziológiás koncentrációban szerepe inkább potencírozó, a CRH hatását erősíti (Antoni, 1993).
Kimutatták, hogy krónikus stressz helyzetekben a PVN parvocelluláris neuronjaiban a neuropeptid arány eltolódik, a CRH csökken, az AVP részaránya nő. Ezen jelenség értelme az lehet, hogy az AVP által serkentett ACTH elválasztás kevésbé érzékeny a glukokortikoid feedbackre, ami segít fenntartani a HHM tengely működését a krónikus stressz esetén megfigyelhető állandóan magas glukokortikoid plazmaszintek esetén is (Aguilera, 1994; Dallman, 1993).
AVP szerepe depresszióban
Már 1978-ban Gold és mtsai felvetették a vazopresszin lehetséges szerepét érzelmi zavarokban. Ismert a vazopresszin szerepe számos, depresszió kapcsán érintett folyamatban, mint a memória (Croiset és mtsai, 2000, Doris,1984), az ezzel összefüggő szociális felismerés (Winslow és Insel, 2004), a fájdalom érzékelés, a biológiai ritmusok szabályozása (Buijs és mtsai, 2003).
Depressziós betegek egy részében magasabb plazma AVP szintet mértek, poszt-mortem nagyobb AVP expresszió volt megfigyelhető az PVN-ben (Purba és mtsai, 1996) és pozitív korrelációt figyeltek meg a plazma AVP és kortizol szintje között is. Összefüggést találtak az emelkedett plazma AVP szint és az öngyilkosság (Inder és mtsai, 1997), vagy a csökkent 24 órás testhőmérséklet ingadozás között is (Van Londen és mtsai, 2001). Ugyanakkor néhány tanulmány nem talált változást a plazma AVP szintekben (Gjerris és mtsai, 1985), illetve a liquor AVP szintekben (Heuser és mtsai, 1998) sem depressziós betegekben. CRH és szintetikus AVP adásával végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a depressziósokban a krónikus stresszhez hasonló változások figyelhetők meg, nevezetesen eltolódás következik be az CRH/AVP arányban az AVP javára (Dinan és mtsai, 1999). Antidepresszáns (fluoxetine) kezelés csökkentette a liquor AVP szintjét és a hypothalamicus AVP szekréciót is (De Bellis és mtsai, 1996). Legújabb eredmények a V1b receptor bizonyos haplotípusainak depresszióval való összefüggését is kimutatták (van West és mtsai, 2004).
Az eddig említett összefüggések az “AVP-rendszer” fokozott működését jelzik depresszióban. Az a tény viszont, hogy szintetikus AVP származékkal sikerült depressziós betegek memória és más tüneteit javítani (Gold és mtsai, 1979) felveti azt a lehetőséget, hogy egyes agyterületeken csökkent vazopresszin funkció is lehet depresszióban. Azaz a vazopresszin szerepét depresszióban korántsem tekinthetjük tisztázottnak (Scott és Dinan, 2002).
Brattleboro patkányok
Ez a törzs 1965-ben egy véletlen autoszómás recesszív mutáció révén alakult ki a Long Evans törzsből. Az AVP gén neurofizin régiójában történő deléció miatt a megszintetizált pre-pro molekula transzportja tökéletlen, nem vágódik ki AVP és a végeredmény a fiziológiásan aktív AVP hiánya. AVP hiányában nem valósul meg a vízvisszaszívás, az állatok diabetes insipidusban szenvednek (di/di). Nagyobb mennyiségben fogyasztanak vizet, mint a mutációt nem (+/+), vagy heterozigóta formában (di/+) hordozó állatok, s így genotípusuk egyszerű vízméréssel kitesztelhető (Sokol és Valtin, 1982). Ez a törzs jó eszköz a vazopresszin különféle biológiai folyamatokban betöltött szerepének tanulmányozására (Zelena és mtsai, 2003).
3. Célkitűzések
1. A vazopresszin hiánya Brattleboro patkányban “kevésbé depressziós” patkányt idéz-e elő? (alap állapotban végzett magatartási, illetve HHM tengely vizsgálatok)
2. A vazopresszin-hiány szerepe depresszió modellekben (krónikus megjósolhatatlan stressz, szaglólebeny eltávolítás, szociális depresszió (anyai depriváció)): magatartási és HHM tengely funkció változások.
3. Antidepresszáns kezelés rendezi-e a Brattleboro patkányokban megfigyelhető, depresszióra jellemző elváltozásokat alap és indukált állapotokban?
felvehető hallgatók száma: 1
Jelentkezési határidő: 2018-09-01
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
