témavezető: Pós Zoltán
helyszín (magyar oldal): SE Gebetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A kutatás összefoglalója, célkitűzései.
Jelen pályázat célja a T sejt memória nemrégiben felfedezett, szerv-specifikus, adott szerv védelmére specializálódott alegységeinek egy összehasonlító, fókuszált, nagy mélységű analízise. Annak pontosabb megértése, hogy milyen különbségek vannak e szervi memória T sejt-modulok funkcionális sajátságaiban, létrejöttük és fenntartásuk mechanizmusában, az általuk adott antigén-ellenes válaszokban, illetve annak előzetes felmérése, hogy mennyire könnyen lehetne ezeket az új ismereteket emberi vakcinációs és egyéb klinikai immunterápiákban kamatoztatni. A kutatás elsődleges céljai 1) a regionális memória T sejtek egyes moduljaira specifikus biomarkerek átfogó katalogizálása 2) egy szabályozási alapmodell felállítása annak megértésére, hogy miként állnak fel és ellenőrződnek ezek a szervezeti egységek 3) regionális memória T sejtek klinikailag potenciálisan releváns, célzottan befolyásolható markereinek azonosítása. E célok elérése érdekében teljes genomi génexpressziós analízis, rendszerbiológiai és bioinformatikai analízis, kurrens sejtizolálási, multiparametrikus vizsgálati és nagy pontosságú in vivo sejt-követési technológiák alkalmazását ítéljük leginkább célravezetőnek.
A kutatás alapkérdése
A T sejtes memória nemrégiben felfedezett szerv-specifikus, rezidens alpopulációi az immunrendszer egy rendkívül szofisztikált, klinikailag könnyen kiaknázható, azonban továbbra is szinte ismeretlen ágát képviselik. Gyakorlatilag ismeretlen, hogy az egyes szervek miként reprezentálódnak az ilyen T sejtek útvonaltérképein, milyen különálló régiók léteznek ebben a "homunculus"-ban, hogy ezek a sejtek miként válnak rezidenssé a különféle szervekben, milyen mértékben adaptálódnak azokhoz, milyen biomarkerek írják le az egyes populációikat, és miként befolyásolja mindez az antigénekre adott válaszaikat. Meggyőződésünk, hogy egy hipotézismentes, genomi szintű adatelemző megközelítés elengedhetetlen egy ilyen léptékű probléma feltérképezéséhez, egy ilyen komplexitású kérdés kezeléséhez. Az érintett szervi környezetek száma, a T sejtes memória komplexitása, a kutatási terület ismeretlensége, és ezeknek köszönhetően a potenciálisan vizsgálandó biomarkerek mennyisége miatt a hagyományos, hipotézis-vezérelt megközelítés, egyenkénti marker-analízis megítélésünk szerint a kérdés vizsgálatára nem járható út.
Megválaszolandó kérdések:
1) Mik a kulcsfontosságú biomarkerei az ismert szervspecifikus, rezidens CD8+ memória T sejteknek teljes genomi analízisben?
2) Milyen mértékben tekinthetőek a rezidens CD8+ Tem sejtek funkcionálisan stabilnak, mennyire flexibilis a homing programjuk?
3) Milyen lépések történnek adott szöveti környezetbe bevándorló CD8+ memória T sejtek bevándorlási, megtelepedési és szöveti adaptációs folyamatai során?
4) Milyen különbségek alakulnak ki ugyanazon antigénre reagáló szervspecifikus regionális CD8+ T sejtek immunválaszai között?
A kutatás jelentősége:
Meglepő, hogy a modern immunológia érájában, a nagy áteresztőképességű génexpressziós profil analízis, a fejlett in vivo sejtkövetési és képalkotó módszerek elérhetősége ellenére mindössze maréknyi emberi szervről ismert, hogy a T sejtes memória miként kolonizálja és védelmezi azokat. Tény, hogy ezeknek a technológiáknak a bevezetése erre a területre, a rendszer átfogó bevezető feltérképezése a mai napig nem történt meg, nem ismerjük még e sejtpopulációk alapvető biomarkereit sem.
Alapkutatási szemszögből elmondható, hogy ezeknek a szervi immunológiai sajátságoknak egy hipotézismentes, mechanizmus-orientált analízise lenne a bevezető lépése a regionális T sejt memória és a szervi immunitás sokszor meglepő és komplex rendszerének tudományos igényű feldolgozásához, megértéséhez.
Az alkalmazott klinikai kutatás oldaláról szintén mindinkább általánosan elfogadott állásponttá válik, hogy létfontosságú lenne ezeknek a folyamatoknak a pontosabb megértése. Számos humán betegség ismert, amelyben T sejtek bevándorlása vagy rezidens T-sejtek re-aktivációja egy adott szervi környezetben sérül. Ide tartozik az I-es típusú diabetes a pancreasban, a vékony- és vastagbél gyulladásos betegségei (Crohn betegség, colitis ulcerosa), az ízületeket érintő rheumatoid arthritis, az agy esetében a sclerosis multiplex, vagy a legkülönfélébb szervek korai daganatos megbetegedései.
A rezidens T sejtes memória működésének pontosabb megértésével az ilyen bona fide szervspecifikus, T-sejt érintettséggel jellemezhető kórképek könnyen manipulálhatóak lennének egy sor új, különösen specifikus immunterápiával. Hasonló várakozások vannak a transzplantációs klinikum oldaláról, ahol T sejtek vándorlásának újraszervezése, rezidens T sejtek manipulálása adott szöveti környezetekben igen könnyen kiaknázható lenne transzplantált szervek kilökődésének megakadályozására, vagy a vakcinációs immunológia oldaláról, amely helyspecifikus immunizálás hatékonyságát reméli meghatározott szöveti környezetekben. Figyelemre méltó, hogy az elsődleges humán klinikai vizsgálatok bizonyítékai szerint a rezidens T sejtek manipulálása klinikai körülmények között is megvalósítható és sikeres terápiás stratégia lehet.
felvehető hallgatók száma: 3
Jelentkezési határidő: 2018-09-20
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
