témavezető: Merkely Béla
helyszín (magyar oldal): Kardiológiai Központ helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A triggerelt aktivitás a hirtelen halálhoz vezető ritmuszavarok kialakulásának egyik fő oka lehet, bár átfogó klinikai elektrofiziológiai vizsgálat ez irányban még nem történt. Az utódepolarizáció kialakulása, valamint a repolarizáció változása klinikai betegeken főként a ritmuszavar kezdete előtt detektálható, ugyanakkor ezek a ritmuszavarok, szemben a reentry mechanizmusúakkal, elektromosan nehezen kiválthatók, ezért a triggerelt mechanizmus bizonyítása nem egyszerű feladat. A triggerelt arrhythmiák kialakulásában a Purkinje- és az M-sejteknek lehet szerepük. A triggerelt patomechanizmus pontosabb tanulmányozását tovább nehezítette egy jól reprodukálható in vivo állatkísérletes modell hiánya. Az alig egy évtizede felfedezett erős vasoconstrictor hatású endogén peptid az endothelin-1 (ET-1) arrhythmogén hatását észlelték, de az arrhythmia mechanizmusa ismeretlen volt. Az ET-1 számos cardiovascularis betegségben szerepet játszhat malignus kamrai arrhythmiák kialakulásában. Emelkedett plazma ET-1 szinteket találtak myocardialis ischaemiában, myocardialis infarctusban és congestiv szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A valószínűleg parakrin módon ható ET-1 patofiziológiai hatásainak kivédése céljából az ET-1 antagonisták kutatása az érdeklődés középpontjában áll.
Korábbi vizsgálatainkban igazoltuk, hogy az ET-1-nek myocardialis ischaemián alapuló indirekt arrhythmogén tulajdonsága mellett igen alacsony dózisban a szívizomsejtekre kifejtett direkt arrhythmogén hatása is van. In situ kutyaszíven az intracoronariásan adott kis dózisú ET-1, mely még nem okoz számottevő koszorúérszűkületet vagy ischaemiás EKG jeleket, akciós potenciál megnyúlásán és utódepolarizáción alapuló tartós kamrai tachycardiát (VT) és kamrafibrillációt (VF) vált ki. Háromdimenziós mapping módszerével bizonyítottuk, hogy az ET-1 által kiváltott kamrai tachyarrhythmiák fokális-multifokális eredetűek. Reentry mechanizmusra utaló jelet (pl. kritikusan lassú vezetést) három dimenzióban sem észleltünk. Ezek az adatok is a direkt arrhythmogenitás elsődleges szerepét támasztják alá, bár a direkt és indirekt (ischaemiás) arrhythmogén mechanizmusok egymással párhuzamosan is létezhetnek.
Célkitűzések:
Experimentális kísérleteink során vizsgálni kívánjuk kis dózisú exogén ET-1 arrhythmogén hatását potencírozó vagy gátló tényezőket, így mérsékelt myocardialis ischaemia, az ischaemiás és elektromos ingerléssel létrehozott prekondicionálás és a katekolaminok hatását. Az ET-1 szerepkörének körülhatárolását valamint a peptid vasocontrictor illetve arrhythmogén hatásának különválasztására különböző dózisú szelektív ETA-receptor antagonista, ETB-receptor antagonista, valamint nem szelektív ETA,B-receptor antagonisták alkalmazását tervezzük. A különböző patofiziológiás állapotok (acut ischaemia, subacut ischaemia, reperfúzió) során potenciálisan felszabaduló endogén ET-1 arrhythmiák kialakulásában betöltött szerepét ugyancsak az ET-1 receptorok (szelektív ETA, ETB) blokkolásával vizsgáljuk. Az elektrofiziológiai vizsgálatokhoz programozott extrastimulációt, és a repolarizáció változása valamint esetleges utódepolarizációk detektálásához endocardialis és epicardialis MAP illetve VER regisztrálást alkalmazunk. Feltételezzük, hogy az ET-1 szerepet játszik a klinikai tachyarrhythmiák kialakulásában. Így a jövőben szintetizált már tartós hatású ET-receptor antagonisták, vagy ET konvertáz enzim inhibitorok az angiotenzin konvertáz enzimblokkolókhoz hasonlóan a szívbetegeknél csökkenthetik a cardiovascularis mortalitást.
Bejelentkezés
