témavezető: Ambrus Attila
helyszín (magyar oldal): Orvosi Biokémiai Intézet helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A kutatási téma a citrát-köri alfa-ketoglutarát dehidrogenáz enzimkomplex (KGDHc) káros reaktív oxigénszármazék (ROS)-termelésének mechanizmusával és regulációjával kapcsolatban fogalmaz meg kérdéseket. A KGDHc sebességmeghatározó lépése a Citrát-körnek, ugyanakkor az egyik legmeghatározóbb ROS-termelő enzim is patológiás körülmények között a legtöbb szöveti struktúrában. A KGDHc gátlása és ROS-termelése olyan súlyos betegségek kialakulásához járul hozzá, mint például a Parkinson-kór, az Alzheimer-kór és más neurodegeneratív betegségek. A kutatási program a Rutgers (Prof. Frank Jordan) és Pittsburgh (Prof. William Furey) egyetemekkel (mindkettő Egyesült Államok-beli) közös együttműködésben fog megvalósulni. A külföldi csoportok a Ph.D. képzés alatt kutatási céllal potenciálisan meglátogathatóak. A Jordan-csoport régóta foglalkozik különböző fajokban megtalálható piruvát- és alfa-ketoglutarát dehidrogenáz enzimkomplexek biofizikai-, szerkezeti- és mechanizmus-vizsgálatával. Az Ádám Veronika által vezetett Neurobiokémia Munkacsoport az Orvosi Biokémia Intézetben évtizedek óta vizsgálja a ROS-képzést és annak neurokémiai következményeit. A három csoport 2009-ben kezdett együttműködést azzal a céllal, hogy közös erővel próbálják megfejteni a KGDHc összetett regulációjának és sokrétű funkcióinak mibenlétét. A Ph.D. hallgató a következő kutatási témákhoz kapcsolódna és azokban témavezetés alatt, de függetlenül folytatna kutatásokat:
1. A KGDHc három alegységének termeltetése E. coli-ban, azok tisztítása, majd szerkezetük és funkcióik vizsgálata (a teljes KGDHc komplex létrehozása útján is) biokémiai (fehérje-karakterizálás, enzimatikus-próbák a fiziológiás és ROS-képző aktivitásokra) és biofizikai módszerekkel, mint például NMR-, időfelbontású cirkuláris dikroizmus- és ultraibolya-spektroszkópiák illetve röntgen-krisztallográfia (ez utóbbi Prof. William Furey-jel való együttműködésben). A kutatási cél, hogy meghatározzuk melyik alegységek és milyen lehetséges mechanizmussal járulnak hozzá a KGDHc ROS-képzéséhez.
2. A KGDHc nagyon érzékeny a ROS-általi gátlásokra. A KGDHc gátlása lényegesen csökkenti az ATP-szintézis szempontjából fontos NADH-termelés hatékonyságát, ami mitokondriális funkcióvesztéshez és ebből kiindulóan különböző betegségek kialakulásához vezet. Célunk, hogy meghatározzuk a KGDHc alegységeiben a gátlás fontosabb támadásponjait (elsősorban nagyfelbontású tömegspektrometriával), illetve hogy megfejtsük milyen mechanizmussal működik a KGDHc saját-gátlása és annak milyen szerepe lehet a regulációban.
3. Szeretnénk részleteiben megfejteni, hogy a KGDHc ROS-képzésének és nagyfokú gátolhatóságának milyen szerepe lehet az enzimkomplex összetett regulációjában illetve összehasonlító elemzést szeretnénk végezni a szerkezet, mechanizmus és funkció tekintetében az enzimcsalád más tagjaival. Távolabbi célunk, hogy a KGDHc összetett regulációja részleteinek ismeretében feltérképezzük egy farmakológiai reguláció lehetőségét.
felvehető hallgatók száma: 3
Jelentkezési határidő: 2017-09-01
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Bejelentkezés
