témavezető: Szénási Gábor
helyszín (magyar oldal): SE Kórélettani Intézet helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
Az életkor előrehaladásával gyakorivá válik a vesefunkció beszűkülése, ami a népesség 20%-át érintheti. A veseelégtelenség fokozza a keringési betegségek kialakulásának kockázatát. A vesefunkció romlásához jelentős mértékben hozzájárul a glomerulusok és a tubulusok egyre fokozódó fibrózisa. Ma már tudjuk, hogy mind a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer, mind a veseidegek túlzott aktivitásának gátlása lassítja a vese-fibrózist és a progresszív vesebetegség súlyosbodását. A vese-fibrózis egyik legfontosabb kóroki tényezője a TGF-beta (transforming growth factor beta), amelynek gátlására nincs kidolgozott terápia. Egy másik fontos profibrotikus hatású anyag a szerotonin, elsősorban az 5-HT2B receptorok aktiválásán keresztül. Ennek egyik klinikai bizonyítéka a főként fogyasztószerként szedett és 5-HT2B receptor serkentő hatású szerek miatt kialakuló, esetenként halálos kimenetelű szívbillentyű-elégtelenség. A problémát a szívbillentyű megvastagodása okozza, ami a szívbillentyű intersticiális sejtek fokozott osztódásával és a túlzott extracelluláris mátrix képződéssel magyarázhatunk. Az 5-HT2B hiányos egérben bleomicinnel nem lehetett fibrózist okozni a bőrben. Humán szisztémás sclerodermás betegekből nyert fibroblaszt tenyészetben az 5-HT dózis függően fokozta a TGF-beta, és a plasminogen activator inhibitor 1 (PAI) mRNS expressziót, és a phospho-Smad3 fehérje szintet a magban, ami a TGF-beta jelátvitel aktiválódását jelzi. TGF-beta ellenanyag teljesen kivédte az 5-HT fibroblaszt aktiváló hatását. (J. Exp. Med. Vol. 208 No. 5 961-972). Mindezek alapján egyértelmű, hogy az 5-HT erős profibrotikus hatással rendelkezik, amelyet elsősorban az 5-HT2B receptor aktiválása közvetít. Ezért feltételezhető, hogy az 5-HT a vese-fibrózis kialakulásában is szerepet játszik, de ezt a kérdést korábban nem vizsgálták. Bár kevés adat igazolja, egyértelmű, hogy a vesében képződik szerotonin, és jelen van az 5-HT2B receptor is. Az egér és patkány vesekéregben, elsősorban a proximális tubulusban, de a glomerulus epiteliális és mezangiális sejtekben is jelen van a triptofán hidroxiláz és az aromás aminosav dekarboxiláz, az 5-HT szintézis kulcsenzimei, valamint a szerotonin transzporter. Az egér vese proximális tubulus sejtekben és az immortalizált podocitákban az 5-HT2B receptor mRNS szint magas, de 5-HT2A, 5-HT2C, és 5-HT1D mRNS is kimutatható. Serotonin markánsan megemeli a TGF-beta mRNS szintet az egér vese proximális tubulus sejtekben, valamint a CTGF (connective tissue growth factor) és a VEGF (vascular endothelial growth factor) mRNS szinteket (Am J Physiol Renal Physiol 293:F1468-F1475, 2007). Elsősorban a diabeteszhez társuló vesebetegségben a thrombociták aktiválódnak, a plazma 5-HT koncentráció emelkedik. Korábban azt is igazolták, hogy a fehérje ürítés és a plazma 5-HIAA (5-hydroxyindole-3-acetic acid), az 5-HT metabolizmus végterméke között pozitív korreláció figyelhető meg vesebetegekben. Mindezek alapján jogos az a feltételezés, hogy az 5-HT a vese-fibrózis kialakulásában szerepet játszik, és a szerotonin receptorok, elsősorban az 5-HT2B receptor gátlása lassíthatja a progresszív vese-fibrózis és ezzel a vesefunkció romlását vesebetegségekben. Meglepő, hogy ennek a kérdésnek a megválaszolás eddig nem keltette fel a kutatók érdeklődését az egyértelmű kísérletes adatok ellenére sem. A vizsgálatok eredménye nem csak a vese-fibrózis patomechanizmusának további részleteire deríthet fényt, hanem elvezethet új, ígéretes terápiás lehetőségekhez is. Főbb célkitűzések:
1. Annak vizsgálata, hogy a szerotonin milyen mértékben járul hozzá a vese-fibrózishoz és a vesefunkció romlásához különböző állatkísérletes krónikus veseelégtelenség modellekben?
2. A szerotonin mely receptoron és milyen jelátviteli utak aktiválásával járul hozzá a vese-fibrózishoz a krónikus veseelégtelenség modellekben?
3. Milyen mértékű szinergizmus/antagonizmus van a már ismert profibrotikus tényezők és a szerotonin között?
4. Új lehetőségek a krónikus veseelégtelenség kezelésére a vese 5-HT receptorainak, vagy az 5-HT jelátviteli utak blokkolásával.
Bejelentkezés
