témavezető: Prohászka Zoltán
helyszín (magyar oldal): SEmmelweis Egyetem helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
Az atherosclerosis etiológiáját tekintve multifaktoriális megbetegedés, kialakulásában genetikai prediszpozíció mellett környezeti tényezők károsító hatása játszik kulcsszerepet. Nagy, populációs vizsgálatokban azonosították a káros környezeti tényezőket melyeket rizikófaktorként definiálták. A korai vizsgálatok szerint az atherosclerosis klasszikus rizikófaktorainak tekinthető a magas életkor, a dyslipidaemia (emelkedett LDL; csökkent high-density lipoprotein [HDL]), a dohányzás, a magasvérnyomás-betegség, a diabetes mellitus, a fizikai aktivitás hiánya, az elhízás, a mentális stressz („A” típusú személyiség) és a férfi nem. A klasszikus rizikófaktorok azonosítása lehetővé tette az atherosclerosis kialakulását magyarázó kezdeti elméletek megfogalmazását. A legnagyobb jelentőséget a lipidelméletnek tulajdonították, amely az atherosclerosis kialakulását a magas koleszterintartalmú lipoproteinek (mint az LDL) subendotheliális infiltrációjával magyarázta.
Az elmúlt évek kutatásai azonban rávilágítottak, hogy a szérumból mérhető natív LDL csupűn surrogate markere az atherosclerosisnak, a szövetek között zajló, a plakk kialakulásához és súlyosbodásához vezető folyamatok fő hajtóerejét a különféle módosuláson átesett lipoproteinek jelentik. Az oxidált-LDL vagy enzimatikus úton módosult e-LDL gyulladást indukál, aktiválja a komplementrendszert és fokozza a makrofágok aktivációját. A dohányzás okozta szabadgyök képzés jelentősen fokozza az LDL oxidációját, továbbá csökkenti a HDL szintet. A hypertonia fokozza a lipoxigenáz termelést, ennek eredménye a fokozott ox-LDL szint, továbbá hypertoniában az érfali nyíróerő hozzájárul az endothelréteg adhéziósmolekula-expressziójának fokozódásához. Diabetes mellitusban a hyperglykaemia hatására fokozódik a glikált fehérjék (advanced glycation end products [AGE]) száma a keringésben, melyek aktiválják az endothelsejteket és makrofágokat. A lipoprotein(a) (Lp[a]) egy plazminogénnel homológ fehérjéből (apo[a]) és egy apolipoprotein B-100-at tartalmazó LDL partikulumból áll, több mint 25 genetikailag determinált variánsa létezik. Az apo(a) rész fokozza az endothelsejtek kemoattraktáns aktivitását és elősegíti a monocyták bevándorlását a laesióba. Továbbá az Lp(a) a plasminogen activator inhibitor (PAI) szintjének növelésén keresztül protrombotikus állapotot idéz elő. Azonban az Lp(a) szint és a fokozott atherogen rizikó közötti összefüggésről szóló klinikai vizsgálatok adatai ellentmondásosak.
Jelen téma célkitűzése mindezen megfontolások alapján olyan humán klinikai vizsgálatok, valamint in vivo vagy in vitro modellrendszerekben végrehajtott kísérletsorozatok tervezése, kivitelezése és értékelése, melyekkel az atherogén lipid profil pontos jellemzése megadható, pathogenezisben betöltött szerepe tisztázható, és a lipidek atherogenitásának kialakulása molekuláris szinten vizsgálható.
Bejelentkezés
