témavezető: Horkay Ferenc
helyszín (magyar oldal): Ér- és Szívsebészeti Klinika helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
Az irodalmi adatok és saját eredményeink alapján kitűnt, hogy a szívszövetet legalább négy – funkcionális szempontból is eltérő – kompartment veszi körül: a keringő vér, az intersticiális folyadék, perikardiális folyadék, epikardiális, endokardiális és intravazális endothelsejt-réteg, s ezek mindegyike, köztük a korábban számba is alig vett intraperikardiális folyadéktér fontos lehet a szívbetegségek patogenezisében éppúgy, mint a kórfolyamatok klinikai tipizálásában sőt jövőbeli terápiájában.
Ezért a szív endokrin-parakrin saját regulációjának vizsgálata egyre nagyobb jelentőséggel bír. Nemcsak az erek belső felszínét, hanem a szív belső felületét is endothelialis sejtek borítják és az itt felszabaduló anyagok parakrin módon befolyásolják a szív saját sejtjei pedig (kardiomyocyták, érfali simaizom sejtek) autokrin módon szabályozhatják a szív kontraktilitását és vérellátását, valamint a sejtosztódás és növekedés folyamatát. Kóros állapotokban a peptidek felszabadulási mechanizmusában a szöveti hypoxia, az emelkedett transzmurális nyomás nagy szerepet játszik. Ezek a tényezők fokozottan jelentkeznek operálható szívbetegségekben maga a műtéti beavatkozás (extrakorporális keringés, művi szívmegállás) következtében, melynek során a hypoxias stimulus és a különböző szívüregek feszülése az intracelluláris Ca2+ felszaporodásához és tartós szekréciós ingerhez vezet. Különösen igaz ez a nátriuretikus peptidek (ANP, BNP), az endothelin-1 (ET-1), az adrenomedullin, ill. a szteroid természetű endogen digitalis-szerű factor, az ouabain termelődésére.
Ugyanakkor a felszabaduló peptidek között bonyolult interakciók lehetségesek, hiszen az ANP felszabadulás egyik legerősebb ingere maga az ET-1. Az ET hatás pedig szorosan kapcsolódik a nitrogénoxid képződéséhez, valamint intracelluláris másodlagos jelátalakító rendszer révén a szív saját renin-angiotenzin rendszeréhez, melynek az ANP az egyik fontos gátlója.
Tartós mechanikus inger (melynek fennállásával számolni kell pl. dekompenzálódó szívbetegségekben vagy akár kompenzált billentyűhibák esetén) - növeli a peptidek felszabadulását. Feltételezzük, hogy a kardiális kórfolyamatok bizonyos típusaiban meghatározó szerepe lehet a protektív ill. káros hatású peptidek szekréciójának.
Kutatásaink fő területe a perikardiális tér illetve a benne lévő perikardiális folyadék. A perikardiális térben fellelhető ágensek egyszersmind a biológiai szabályozás hatótényezői is lehetnek, vagyis a perikardiális folyadék - tartalmát tekintve - nem pusztán "passzív" transzszudátum. Elsőként igazoltuk a humán perikardiális folyadék extrém magas ET koncentrációját és megerősítettük mások megfigyeléseit a perikardiális folyadék magas ANP tartalmára vonatkozólag mind szívműtétre kerülő betegekben, mind kísérleti állat modellekben.
Nagyszámú vizsgálat alapján kimutattuk, hogy a szívműtétre kerülő betegek ANP szintje széles határok között mozog, a legmagasabb értékek kombinált mitrális és aorta vitiumban szenvedő betegek esetében fordultak elő. A kamrában mért ANP tartalom pedig csak kb. 4%-a a pitvari értéknek. A betegek funkcionális állapota jó korrelációt mutatott mind a plazma, mind a perikardiális folyadék ANP tartalmával. Nemzetközi együttműködés keretében végzett munkánk során igazoltuk, hogy az ANP mRNS expressziója nyomásterheléssel járó sebészi szívbetegségekben erősen emelkedett.
A nátriuretikus peptidek bontását végző neutrális endopeptidáz (NEP) gátlása megváltoztatja az endogén ANP forgalmat. Saját fejlesztésű kinetikus módszerünk alkalmas a NEP aktivitás mérésére. A szívműtétre kerülő betegek NEP aktivitása a plazmában és a perikardiális folyadékban hasonló értéket mutatott, így valószínű, hogy a perikardiális folyadékban mért magas ANP és ET-1 koncentrációért nem a lebontásukban szerepet játszó enzim alacsony aktivitása a felelős.
A perikardiális folyadékban észlelhető extrém magas ET tartalomnak patológiás állapotokban az ET direkt aritmogén hatása következtében szerepe lehet a végzetes ritmuszavarok és a hirtelen szívhalál kialakulásában főleg ischaemiás myokardium károsodás illetve aritmogén szubsztrátum fennállása esetében. Az említett feltevést szimulálva a zárt perikardiális térbe adott ET valamennyi esetben súlyos kamrai ritmuszavart, sőt mintegy 30 %-os valószínűséggel kamrafibrillációt hozott létre. Kimutattuk, hogy a kamrai tachyaritmia hátterében álló elsődleges elektrofiziológiai jelenség az akciós potenciál megnyúlása és a következményes korai utódepolarizáció (early afterdepolarization, EAD) megjelenése.
Megvizsgáltuk az ET-1 effektust potenciálisan (bár elégtelenül) antagonizáló adenin nukleozid transzmittereket, melyek esetében nagyon hasonló viszonyokat észleltünk. A ischaemiás szívbetegség miatt koronária műtétre, illetve vitium miatt műbillentyű beültetésre kerülő betegek perikardiális folyadékában mérhető adenozin koncentráció sokszorosa a vénás plazmában mérhető koncentrációnak; az inozin koncentrációbeli különbsége nagyságrendben ennek elég pontosan megfelel.
Az endothelin konvertáló enzim (ECE) aktivitásától függ, milyen mértékben képződik ET-1 a szervekben, vagyis mekkora az ET-1 endogén hatékonysága. Szintén elsőként írtuk le az endothelint konvertáló enzim gén (ECE-1) expresziójának változásait humán beteganyagon. Adataink szerint az akut anginás történéseket elszenvedő betegekben az ET-1 gén expressziója (mRNS) csak kb. fele mint a nem anginás betegekben, míg ha az összevetést aszerint végeztük, van-e a betegnek "regenerálódó" infarktusa vagy nincs akkor ez a viszony éppen fordított. Ez talán arra utalhat, hogy az akut ischaemiás történések során valamilyen kompenzációs mechanizmus következtében a szervezet visszafogja az ET-1 útján megvalósítható regulatív hatásokat, míg olyan esetekben, ahol ér-újraképződés és regeneratív mechanizmusok jutnak érvényre, az ET-1-nek, mint potenciális mitogénnek a szerepe megnő.
Elsőként hívtuk fel a figyelmet a dekompenzált szívbetegek gyorsult endogén digitálisz (ouabain-hoz hasonló anyag) forgalmára plazma és vizelet mintákban, mely emelkedett plazma szintben illetve fokozott vizelet ürítésben nyilvánult meg. Az eredmények azt sugallják, hogy a fokozott ouabain termelődés hozzájárulhat a szívbetegek kompenzált állapotának fenntartásához.
Bejelentkezés
