témavezető: Szilák László
helyszín (magyar oldal): Nyugat-Magyarországi Egyetem, Savaria egyetemi Központ helyszín rövidítés: NYME
A kutatási téma leírása:
A sejt-sejt és sejt-mátrix kapcsoló struktúrák jelenléte meghatározza a sejtek morfológiáját, a szövetek típusát, funkcióját. A kapcsolatok megszűnése patológiás következményekkel jár. A heparan-szulfát proteoglycan syndecan család szerves része a kapcsoló struktúráknak (pl. fokális adhéziók) és szerepet játszanak számos jelátviteli folyamatban. Fő célkitűzésünk a syndecanok complex szerepének felderítése a patobiokémiai folyamatokban, és ennek alkalmazása a gyógyászatban, és a szöveti differenciációban.
A szöveti differenciálódás szükségszerű velejárója a sejt – sejt, és sejt – mátrix kapcsolatok kialakulása és specializálódása, ami pedig a sejtek polarizációját vonja maga után. Az epiteliális szövetben a sejtek közötti kötések felszakadása az apico-basalis polaritás vesztéssel jár. A sejt – mátrix kapcsolatok átszerveződnek és a sejtek migrálóvá válnak, ekkor egy új típusú, a migráció irányába mutató front - farki polarizáció alakul ki. Ezt a folyamatot nevezzük epiteliális – mezenchymális tranzíciónak, átmenetnek (EMT). A szolid tumorok áttétképződésénél ez az egyik fontos morphológiai elváltozás. A szöveti regenerálódást megelőzi az őssejtek megfelelő helyre történő migrációja, majd itt az EMT fordított folyamata a mezenchymális – epiteliális átmenet (MET) következik be.
A migrációnál az egyik legfontosabb esemény az aktinváz átrendeződése stressz-szálakká. Ezt számos faktor segíti, ilyen a kis GTP-ázokhoz tartozó Rho család, a Rho, Rac, és CDC42. Közös jellemzőjük, hogy aktív állapotban GTP-t kötnek, ami GDP-vé elhidrolizálva inaktív állapotot eredményez. A GTP-vel töltött kis GTPázok bekötődnek az effektor fehérjékbe, aktiválva őket. A GTP hidrolízist különböző faktorok szabályozzák, ezeket GAP-eknek, GTP-áz aktiváló proteinek nevezzük. A GDP – GTP cserét, azaz az aktiválást a guanin-kicserélő faktorok (GEF-ek) végzik.
Az irodalomból ismert, hogy a syndecan-4 befolyásolja a Rac-GTP szintjét, általában csökkenti. Mivel a Rac es Rho aktivitás egymásnak komplementere, így a hatással van a Rho aktivitásra is. Az egyik kutatási irány az, hogyan befolyásolja a syndecan-4 az aktív Rac-Rho szintet, és ennek milyen patológiai következményei vannak. Felhasználható-e a syndecan-4-en keresztüli Rac/Rho szint szabályzás a gyógyászatban?
A Rac/Rho hatással van a szöveti differenciálódási folyamatokra is. Eddigi megfigyeléseink alapján az epiteliális MCF7 adenocarcinoma sejtvonalból idegsejti morfológiájú sejteket lehetett differenciáltatni. Milyen körülmények szükségesek az idegsejti differenciációhoz és lehet-e működő idegsejteket előállítani rákos sejtekből? Célunk ezeknek és ehhez a témakörhöz tartozó kérdéseknek a megválaszolása.
A syndecanok I típusú transzmembrán fehérjék. Bizonyos szignálok esetén endocitózissal először a korai endoszómába, majd egy ú.n. retrográd transzporttal a cisz-Golgiba kerülnek. Hogyan szabályozódik az endocitózis folyamata, befolyásolható-e az útvonal? Az syndecan- endocitózis egy nem-jellemzett mechanizmussal történik. Mi ez a mechanizmus? A gyógyszer-felvétel az egyik kulcskérdése a gyógyszeriparnak, farmakológiának. Kihasználhatjuk-e a syndecan-4-et új típusú hatóanyagok tervezésénél?
A retrográd transzport során a syndecan-4 kiszabadul a membránból a citoplazmába magával víve az extracelluláris doménhez kapcsolt cargo molekulá(ka)t. Majd egy lassabb folyamat során bejut a sejtmagba, ahol a mag egy speciális szegmensében feldúsul.
Hogyan, mikor lép ki a membránból egy transzmembrán fehérje? Milyen esetleges konformációs változások indukálják a membránból történő szökést? A syndecan-4 az extracelluláris moduljához kötődő molekulákat, nagyobb részecskéket, vírusokat, baktériumokat is bejuttatja a citoplazmába. A folyamat gátlásával lehetne-e terápiás eljárásokat alkalmazni? Feladatunknak tekintjük ennek a mechanizmusnak a részletes tanulmányozását.
Lévén a syndecanok heparán-szulfát hordozó molekulák, így a heparin-kötő faktorok célmolekulái. Milyen élettani hatásokban (pl. angiogenezis, apoptózis) vesznek részt a syndecanok? Van-e és milyten patológiai hatást vált ki a cukor-felszín (heparán-szulfát) hiánya, módosítása.
Bejelentkezés
