Thesis supervisor: Kornélia Baghy
Location of studies (in Hungarian): SE Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A daganatos megbetegedések száma világszerte folyamatosan emelkedik, annak ellenére, hogy a rosszindulatú tumorok kezelése évről évre egyre javul. A daganatok kezelése során azonban még mindig alig veszik figyelembe az extracelluláris mátrixot (ECM) ill. a tumor mikrokörnyezetét, annak ellenére, hogy köztudottan aktívan részt vesznek a rosszindulatú daganatok kialakulásában és progressziójában.
A SPOCK1/testican-1 a SPARC fehérjecsalád tagja, egyelőre kevéssé ismert proteoglikán. 1992-ben a testisből izolálták először, és kondroitin-szulfát/heparán-szulfát (CS-HS) proteoglikánként jellemezték. Felfedezése óta csupán 116 közleményben említik. A SPARC fehérjecsalád tagjai, köztük a SPOCK1, mátricelluláris fehérjék, melyeknek ugyan nincs strukturális szerepük, de részt vesznek az egészséges ECM fenntartásában csak úgy, mint az ECM és a sejtes elemek közötti interakciók kialakításában. Mivel a SPOCK fehérjék glükózaminoglikán (GAG) láncokat hordoznak, így interakcióikat nemcsak a molekula fehérje része, hanem a cukor láncok is kialakíthatnak.
A felfedezése utáni első 10 év kevés mechanisztikus információt nyújtott. Bár a SPOCK1 egerekben szinte kizárólag a központi idegrendszerben expresszálódik, az emberben sokkal elterjedtebb, és számos szervben megtalálható, pl. a prosztatában, herékben, vesében vagy a szívben. Nagy mennyiségben van jelen a központi idegrendszerben, ezen belül is a hippocampusban, ahol a szinapszisok alkotórésze, valamint a neuromuscularis junctio-kban. Megtalálható az endothel sejtekben és az extracelluláris mátrixban is. A SPOCK1 mátrix metalloproteázokra (MMP) és cathepsin-L-re kifejtett gátló hatása is napvilágra került. Ismerve az MMP aktivitás és a tumor invázió közötti kapcsolatot, azt feltételezték, hogy a SPOCK1 gátolja a tumornövekedést. Azonban a kezdeti próbálkozások ellenére, a SPOCK1-ről kiderült, hogy épp ellenkező hatású, és serkenti a daganatok progresszióját.
Az első közleményt a SPOCK1 normál fiziológiás szerepéről, pontosabban a lipid metabolizmusban betöltött funkciójáról, 2020-ban publikálták. A SPOCK1 transzgén egerek megemelkedett mennyiségű zsírt raktároznak a hasnyálmirigyben, a májban és a zsírszövetben. Úgy tűnik, hogy a SPOCK1 a mitokondrium külső membránjában is jelen van, így elképzelhető, hogy részt vesz a lipid metabolizmus mitokondriumhoz kapcsolódó lépéseiben. Mivel az elhízás és a lipid metabolizmus zavara erőse kapcsolódik a 2. típusú diabéteszhez, a SPOCK1 lehetséges szerepe a 2. típusú cukorbetegségben is felmerülhet.
A SPOCK1 jelentőségét humán daganatokban először 2011-ben ismerték fel. Azóta onkogén viselkedését gyomorrákban, tüdőrákban, nyelőcső daganatokban, vastagbél-, emlő- ill. prosztatarákban is leírták. Általánosságban elmondható, hogy a SPOCK1 expressziója a daganatokban megemelkedik a normál szövethez képest, és indukálja az epithelialis-mesenchymalis tranzíciót (EMT) elősegítve a daganat invázióját és metastasisok kialakulását. Jelátviteli útvonalai kevéssé ismertek. Tudjuk, hogy befolyásolja az Akt-mTOR ill. a Wnt jelátvitelt, de a pontos mechanizmusokról nem sok közlemény létezik.
Bár az elmúlt években a SPOCK1-ről megjelenő publikációk száma emelkedik, más fehérjékhez képest még mindig alig tudunk róla valamit, így a témakiírás célja, hogy különböző daganattípusokban a proteoglikán szerepét, lokalizációját, viselkedését, interakciós partnereit illetve jelátviteli mechanizmusait feltárjuk.
A téma célkitűzései:
-A SPOCK1 fiziológiás szerepének vizsgálata
-A SPOCK1 expresszió vizsgálata különböző daganatokban
-A SPOCK1 hatásmechanizmusának feltérképezése
-A SPOCK1 terápiás/diagnosztikai alkalmazhatóságának vizsgálata.
Módszertan:
A témához kapcsolódóan a hallgatóknak változatos modell és vizsgálati módszertan elsajátítására van lehetőségük.
Modellek: Humán anyagok (FFPE és vérminta), in vitro kísérletek sejtvonalak és primer sejtkultúrák alkalmazásával, szövettenyésztés: normál, kokultúrák, 3D szövetnyomtatás, in vivo állatkísérletek.
Fehérje alapú technikák (immunfestés, Western blot, ELISA, tissue microarray (TMA), proteoglikán izolálás, tömegspektrometria, különböző protein arrayk, stb)
Nukleinsav alapú technikák (DNS, RNS izolálás, PCR, qPCR, szekvenálás).
Exoszómák izolálása és vizsgálata.
Klónozás, transzfektálás in vitro és in vivo.
Deadline for application: 2024-11-01
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
