Thesis supervisor: Péter László Lakatos
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A gyulladásos bélbetegségek (IBD) kialakulásában különböző környezeti tényezők és host faktorok (genetikai-, epithelialis-, immunmechanizmusok és nem immun tényezők) egyaránt szerepet játszanak. A patogenezisben fontos a genetikai tényezők szerepe, a betegség ismereteink szerint poligénes természetű. Úgy tűnik, hogy egyes gének általában az IBD-re való fogékonyságot hordozzák, mások ezen belül a colitis ulcerosára (UC), vagy a Crohn-betegségre (CD) való hajlamot, illetve a betegség fenotípusát (enyhe, vagy súlyos, agresszív, lokalizált, vagy kiterjedt, stb.) befolyásolják.
Az immunválasz regulációjában kulcsszerepet játszó cytokinek, ezek receptorainak és antagonistáinak expressziója és egyes polimorfizmusai fontos szerepet játszhat IBD kialakulásában, progressziójában és a terápia hatásának befolyásolásában. A multidrog rezisztencia (MDR)-1 egy transzport fehérje, a variáns allélek az intesztinális abszorptiót, a leukocyta traszportot és számos gyógyszer, köztük a szteroidok farmakokinetikáját befolyásolják. Fontos barrier funkciót tölt be a baktériumokkal és a xenobiotikumokkal szemben. Ismert, hogy mdr-1 deficiens egérben spontán colitis jön létre. Amerikai szerzők kapcsolatot mutattak ki a korábbi adatok szerint CD-vel és UC-vel is kapcsolatot mutató 7q régión elhelyezkedő MDR1 gén Ala893Ser/Thr (G2677T/A) Ala893 allélja és az IBD, CD és UC (60,2% vs. 52,4%) között, míg a C3435T polimorfizmus nem volt kapcsolatban az IBD-vel. A kb. 50%-kal alacsonyabb glikoprotein-p expresszióval járó 3435TT genotípus colitis ulcerosas betegekben mintegy 10%-kal gyakrabban fordult elő a kontroll csoporthoz képest, a betegség rizikóját (OR) kétszeresére emelte.
Fontos kérdés colitis ulcerosaban a szteroid rezisztencia. UC betegek szteroid rezisztenciája részben magyarázható volt a mononuclearis sejteken kimutatott -glucocorticoid receptor (hGR) expresszióval és a megváltozott MDR-1 expresszióval. A receptor döntő többségben szteroid rezisztens betegek periferiás mononuclearis sejtjeiből volt kimutatható. Ugyanezt erősítette meg egy amerikai munkacsoport, a terápiás válasz elmaradása miatt rezekciót igénylő CD és proctocolectomiat igénylő UC betegekben a perifériás limfocitákon és intestinalis epithel sejteken magasabb MDR expressziót figyeltek meg a sebészi kezelést nem igénylő betegekhez képest. Direkt mutáció asszociációs vizsgálatban azonban legalább is az MDR1 C3455T polimorfizmusa nem volt kapcsolatban a konzervatív terápiás sikertelenség miatti colectomias igénnyel UC betegekben. Mindezek alapján magyarországi gyulladásos bélbetegek szövetmintáiban tervezzük vizsgálni az MDR-1 expressziót. Vizsgálni tervezzük az expresszió kapcsolatát a betegség aktivitásával, lokalizációjával, aktuális terápiájával és további környezeti tényezőkkel (pl. dohányzási szokások). Vizsgálni tervezzük továbbá a kapcsolatot fenti fehérét kódoló gén bizonyos polimorfizmusai és a betegség jellemzői között. Kutatócsoportunk nemrég számolt be a bakteriális érzékelést befolyásoló NOD2/CARD15 illetve TLR4 szerepéről magyarországi Crohn-betegekben. A munka folytatásaként vizsgálni tervezzük a fenti polimorfizmusok hatásának további lehetséges pathobiokémiai mechanizmusát, illetve a nyálkahártya integritás és transzport folyamatok fontos a carnitin és más organikus kationok kétirányú membrántranszportjáért felelős organikus kation transzporter (OCTN) 1 és 2 gén bizonyos funkcionális haplotípusainak (SLC22A4missense/SLC22A5 promoterG-C) előfordulását illetve az epitheliális integritás, a sejt-sejt közötti kapcsolatok (vinexin-vinculin komplex és -catenin kötés) fenntartásában fontos, scaffolding proteint kódoló DLG5 (Drosophilia Discs Large Homolog 5) gén bizonyos polimorfizmusainak kapcsolatát és hatásmechanizmusát a betegség aktivitásával és progressziójával magyar IBD-s betegekben.
Felhasznált irodalom
1 Brant SR, Panhuysen CIM, Nicolae D, et al. MDR1 Ala893 Polymorphism Is Associated with Inflammatory Bowel Disease. Am J Hum Genet 2003;73:1282–1292.
2 Schwab M, E Schaeffeler E, Marx C, et al. Association Between the C3435T MDR1 Gene Polymorphism and Susceptibility for Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 2003;124:26–33.
3 Honda M, Orii F, Ayabe T, et al. Expression of glucocorticoid receptor b in lymphocytes of patients with glucocorticoid-resistant ulcerative colitis. Gastroenterology 2000;118:859-66.
4 Farrell RJ, Murphy A, Long A, et al. High multidrog resistanca (p-glycoprotein 170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy. Gastroenterology 2000;118:279-88.
5 McGovern D, Ahmad T, Van Heel D, et al. Cytochrome p450 and multidrug-resistance gene 1 (MDR1) polymorphisms: prediction of the need for colectomy in ulcerative colitis? Gastroenterology 2002;122:W1313.
6 Lakatos PL, Lakatos L, Szalay F, et al. Toll-like receptor 4 and NOD2/CARD15 mutations in Hungarian patients with Crohn disease: phenotype-genotype correlations. World J Gastroenterol 2005;11:1489-95.
7 Stoll M, Corneliussen B, Costello CM, et al. Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease. Nat Genet 2004;36:476-480.
Number of students who can be accepted: 3
Deadline for application: 2024-06-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
