Thesis supervisor: Tamás Arányi
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A kromatinnak nevezett fehérje-DNS komplex kovalens epigenetikus módosításai jelentős szerepet játszanak a sejtmagi folyamatokban (pl génkifejeződés szabályozása), aminek következtében meghatározó szerepük van a (sejt)differenciációban és más folyamatokban is, mint példaul a karcinogenezis. Már az 1950-es években megfigyelték a metilcitozin jelenlétét a genomban és jelentős szerepére is felfigyeltek (kór)élettani vizsgálatokban. Mindazonáltal, mind a mai napig kérdéses, hogy vajon a DNS metiláció megváltozása egy adott molekuláris esemény során ok vagy okozat, annak ellenére, hogy a DNS metiltranszferázok (Dnmt) és a DNS oxidatív demetilázainak (Tet1-3) hiánya letális vagy súlyos tünetekhez vezet. A közelmúltban fedezték fel, hogy a Dnmt1 jelentős szerepet játszik a máj és a vese érésében is. További kísérletekben mutatták ki a Dnmt enzimek szerepét a központi idegrendszer különböző funkciói tekintetében. A Tet enzimek esetében a májban és a szívben betöltött szerepük került felderítésre. Az is világossá vált, hogy hematológiai kórképekben mind a DNS metiltranszferázok, mind a Tet enzimek jelentős szerepet játszhatnak. Saját vizsgálataink során azt mutattuk meg, hogy mind in vivo, mind in vitro jelentős metilációs változások következhetnek be a környezeti tényezők megváltozásának következtében.
Vizsgálataink középpontjában jelenleg a DNS metiltranszferázok szerepének meghatározása áll a májban. A máj jelentős szerepet játszik a metabolizmusban és a méregtelenítésben, így számos környezeti stresszhatással találkozik és funkciója jelentős hatással van a többi szervre is. A nyugati típusú (Western-type) zsírdús és magas cukortartalmú diéta (HFD) : obezitás, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), sőt hepatocelluláris karcinóma, melynek incidenciája folyamatosan növekszik és jelenleg az egyik leggyakoribb halálok. DNS metilációs mintázatváltozások ismerten előkordulnak ezekben a betegségekben. Elhatároztuk ezért, hogy a Dnmt1 után a másik két, a de novo metilációban szerepet játszó, Dnmt (Dnmt3a és 3b) szerepét is megvizsgáljuk a máj érése során, környezeti stresszek hatására és transzgenerációs öröklődés során májspecifikus knock-out egérmodellekben.
Vizsgálataink során többek között klasszikus makroszkópos, mikroszkópos (szövettani metszések, hisztológia, immunhisztokémia), biokémiai (Western-blot és vér paraméterek vizsgálata) és molekuláris biológiai (RT-qPCR, biszulfitos szekvenálás, kromatin immunoprecipitáció) módszereket alkalmazunk. Karakterizálni kívánjuk a máj transzkriptomjának és epigenomjának változásait, valamint a transzgenerációs hatásokat. További céljaink közé tartoznak metabolomikai vizsgálatok, illetve annak az analízise, hogy a májspecifikus Dnmt knock-out-ok hogyan hatnak más szövetekre, szervekre. Távolabbi terveink közé tartoznak a Tet enzimek májszövetspecifikus hatásának vizsgálata, illetve a DNS metiláció szabályozásában jelentős szerepet betöltő Dnmt és Tet gének egyéb szövetekben és szervekben való vizsgálata.
Deadline for application: 2024-06-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
