Thesis supervisor: Henriett Butz
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A daganatok kialakulásában a környezeti hatások mellett a genetikai tényezőknek hangsúlyos szerepe van. A patogenezisben mind a szomatikusan (a daganatszövetben), mind a csíravonalban jelen levő genetikai eltérések szerepet játszanak. A sporadikus daganatokban a korai géneltérések, melyek a tumorsejtek számára növekedési és túlélési előnyt biztosítanak, bírnak kiemelt szereppel, hisz elindítói daganatképződésnek, s egyúttal potenciális terápiás célpontok is. A Knudson teória alapján az örökletes daganatszindrómákban a csíravonalasan jelenlevő genetikai hibák képviselik az ún. „első csapás”-t (first hit), melyek hatását a lokálisan, az adott szövetben megjelenő mutáció teljesíti ki (second hit) és vezet a daganatszindróma fenotípus kialakításához. A csíravonalas mutációk szerepe nem merül ki az örökletes prediszpozícióban, sok esetben potenciális terápiás célpontot is jelentenek (BRCA1/2 gének, homológ rekombinációban szerepet játszó egyéb gének, missmatch repair gének). A beteg mellett azonban a csíravonalas génmutációk az egész családra hatással vannak az örökletesség révén, különös tekintettel arra, hogy az örökletes daganatszindrómák szinte mindig autoszómális domináns öröklődésmenetet követnek. Ez a magával vonja a családszűrés szükségességét, mely hozzájárul a betegek egészséges hordozó családtagjainak felfedezéséhez, akiknek ezután az aktuális ajánlásoknak megfelelő szűrőprogramba bevonva csökkenthetőek a daganatrizikói, és esetlegesen megelőző beavatkozások is felajánlhatóak. Mindezek képezik a primer és szekunder prevenciót, melyek együttesen segítik a betegek jobb életkilátásait. Ezek alapján, tehát a genetikai laboratóriumi vizsgálatok fontos szerepet töltenek be a klinikumban is.
Az újgenerációs szekvenálás forradalmasította a genetikai diagnosztikát, hisz rendkívül rövid idő alatt egyszerre sok gén vizsgálatára ad lehetőséget alacsony fajlagos költséggel. A nagyáteresztőképességű technika nemcsak a hatékonyság növeléséhez járult hozzá, hanem számos új eredmény és felfedezés alapjául szolgált. Teljesen új gének felfedezéséhez vezetett a daganatos betegségek kialakulásának hátterében, a régi karakterisztikus daganatszindrómás esetében pedig váratlan genotípus-fenotípus összefüggésekre világított rá. Ez bizonyos daganatszindrómák elnevezésének megváltozása, a diagnosztikus kritériumainak átírása és a genetikai vizsgálatok indikációjának átalakulása felé vezet.
A genetikai találat interpretációja multigénes vizsgálatokban szintén kihívás. Egyrészt, egyre többször (az új, eddig nem vizsgálat gének esetében kifejezetten) találkozunk az ismeretlen vagy újabb nomenclatura szerint bizonytalan jelentőségű variánsokkal, melyek megnehezítik az eredmény interpretációját, a klinikai genetikai tanácsadást és a klinikusok munkáját is. Ezek validálása, további funkcionális vizsgálata fontos feladat. A többszörös találatok szintén kihívást jelentenek az interpretációban: eldönteni az individuális találatok egyedi relevanciáját, értékelni az esetleges gén-interakciókat.
Emellett gyakran tűnnek fel ún. incidentális találatok, melyek a fenotípussal összefüggésben nem álló, betegségokozó eltérések, s mint ilyenek jelentős klinikai tanácsadási problémákat vetnek fel (kit, mikor és hány éves kortól érdemes szűrni és egyáltalán szükséges-e). Erre a betegség/gén-specifikus ajánlások kidolgozása ad választ, melyek, már egyes esetekben elérhetőek, legtöbb esetben azonban valószínűleg csak majd a közeljövőben kerülnek kidolgozásra, miután elegendő adat áll rendelkezésre.
A kiterjesztett genetikai vizsgálatok a nem kódoló régiók vizsgálatát is megkönnyíti, gyakran detektálunk intronikus, splice és promóter régiókban patogén, betegségokozó eltéréseket.
Mindezek alapján a téma célkitűzései:
1. Daganatok kialakulásának hátterében álló molekuláris genetikai eltérések feltárása genetikai és genomikai módszerek alkalmazásával:
• Daganatok genetikai eltéréseinek vizsgálata klasszikus (Sanger szekvenálás, MLPA) és új (újgenerációs szekvenálás) módszerekkel
• Az eredmények interpretációja funkcionális és klinikai adatok alapján
• A gének nem-kódoló részének (intron, splice és promóter régiók) vizsgálata DNS szinten.
• A felismert nem kódoló eltérések és ismeretlen jelentőségű variánsok funkcionális vizsgálata in vitro molekuláris genetikai módszerekkel (RNS szintű karakterizálás, enzimaktivitás mérés)
2. Daganatokra örökletes prediszpozíciót jelentő genetikai eltérések klinikai genetikai vizsgálata:
• Az egyéni daganatrizikó feltárása a családi halmozódású daganatos családokban
• Az ismeretlen jelentőségű variánsok további vizsgálata a daganatszövetben (heterozigótaság vesztés keresése) és a családi szegregáció elemzése.
3. Hormonérzékeny szövetekből kiinduló daganatok terápiára adott válasz és rezisztencia mechanizmusok feltárása:
• Mivel a hormonérzékeny szövetekből kiinduló daganatok (pl. emlő, petefészek, prosztatarák) viszonylag gyakoriak, a hormonreceptorok vizsgálata fontos jelentőséggel bír:
• A nukleáris hormonreceptorok (ösztrogén, progeszteron, androgén, glukokortikoid receptor) vizsgálata és ezek összefüggése a prognózissal és terápia rezisztenciával
• Nukleáris receptorok interakciójának („cross-talk”) vizsgálata in vitro sejttenyészetekben és daganatszövetekben.
Deadline for application: 2024-06-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
