Thesis supervisor: Zsolt Megyesfalvi
Location of studies (in Hungarian): SE Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
Bevezetés: A kissejtes tüdőrák (SCLC) egy rendkívül agresszív, gyors növekedésű és fokozott áttétképződési
hajlammal bíró daganattípus, amely megközelítőleg az összes tüdőrákos eset 14%-áért felel Magyarországon
(Megyesfalvi és mtsai., Magy Onkol. 2020). Terápiás megközelítéseit tekintve, a nem-kissejtes tüdőrákkal
ellentétben, a célzott terápiák bevezetése SCLC-ben ezidáig sikertelennek bizonyult, melynek oka az
egyértelműen célozható driver mutációk hiányában keresendő (Schwendenwein*, Megyesfalvi* és mtsai., Mol
Ther Onc. 2021). Ennek megfelelően, az SCLC-t klinikai szempontból még mindig homogén daganattípusként
kezeljük és az 5-éves túlélés napjainkban is 7% körül mozog. Az SCLC további alcsoportokra bontása, valamint
az ezekkel összefüggő proteomikai jellemzők feltérképezése lehetőséget biztosíthat új, hatékonyabb kezelések
kidolgozásához.
Előzmények: Munkacsoportunk korábban igazolta nagyszámú humán szövetmintán, hogy az SCLC több
molekuláris alcsoportra osztható bizonyos transzkripciós faktorok expressziós profilja függvényében
(Megyesfalvi és mtsai., J Pathol. 2022). A tanulmány során kimutattuk, hogy e molekuláris alcsoportok eltérő
biológiai viselkedéssel társulnak, melynek következtében kórlefolyásuk és prognózisuk jelentősen különbözik.
Megállapítottuk továbbá, hogy az altípus-szabályozó transzkripciós faktorok szintje összefügg mind a
kemoterápiás, mind a célzott terápiás válasszal, és bizonyos altípusok a kombinált célzott terápiákkal szemben
is érzékenyek (Valkó*, Megyesfalvi* és mtsai., Br J Canc. 2023). A részletezett altípusok pontosabb
feltérképezése érdekében, a közelmúltban elemeztük az adott alcsoportok fehérjeszintű jellemzőit is
proteomikai vizsgálatokkal (Szeitz*, Megyesfalvi* és mtsai., Clin Transl Med. 2022). Vizsgálataink során több
mint 8000 különböző fehérjét azonosítottunk és kvantifikáltunk sejtvonalanként, és kimutattuk 367 altípusspecifikus fehérje jelenlétét is. Hangsúlyozandó, hogy a fehérjék egy jelentős része a sejtvonalak felülúszó
frakciójában is megtalálható volt, reményül szolgálva ezáltal lehetséges vér-alapú diagnosztikus biomarkerek
jövőbeli azonosításához.
Célkitűzések: Korábbi eredményeink kimutatták, hogy – tekintettel az eltérő biológiai és klinikai viselkedésre
– az SCLC molekuláris altípusainak feltérképezése paradigmaváltást eredményezhet a betegek kezelését
illetően. Ugyanakkor, jelenleg nem rendelkezünk megbízható diagnosztikus és prediktív biomarkerekkel az
altípusok vonatkozásában. Ennélfogva, tanulmányunk célja olyan vér- és/vagy szövet-alapú fehérjék
azonosítása és validálása multiomikai módszerekkel, melyek 1) diagnosztikus értékkel bírnak az SCLC betegek
molekuláris altípusaira vonatkozóan, 2) előre jelezhetik a kemo- vagy immunterápiás választ altípusok
függvényében, 3) információval szolgálnak a molekuláris altípusok közötti – terápia hatására bekövetkező –
esetleges plaszticitásról, és 4) rávilágíthatnak az altípus-specifikus metasztázis mintázatra.
Módszerek: A biomarker panelek kialakítása céljából SCLC-vel diagnosztizált betegek vér- és szövetmintáit
tervezzük elemezni a megfeleltetett klinikopatológiai adatok figyelembevételével. A vérmintákat az első kemovagy immunterápiás ciklus megkezdése előtt, valamint az utolsó ciklus után vesszük le, majd centrifugáljuk,
aliquotoljuk, és -80 °C-on tároljuk a meghatározott protokoll szerint. A megfeleltetett szövetmintákat
bronchoszkópos, tűbiopsziás és sebészi mintavétel során nyerjük a rutin diagnosztika során. A betegek klinikai
adatait anonimizált módon tároljuk jelszóval védett adatbázisokban. Az összegyűjtött vér- és szövetmintákat
tömegspektrometrián alapuló proteomikai és metabolomikai vizsgálatoknak vetjük alá jelölésmentes
kvantifikációval, amelyet az adatok minőségének meghatározása és statisztikai kiértékelés követ. Szövetminták
esetén, a proteomikai vizsgálatokra lézer-mikrodisszekció után kerül. Továbbá, a szövetmintákat
immunhisztokémiai módszerekkel is elemezzük. A metasztázis mintázat vizsgálatakor, a primer tumor mellett
a különböző távoli szervi áttéteket is vizsgáljuk. Ezeket sebészi rezekció, biopsziás mintavétel vagy autopszia
során nyerjük.
Várható eredmények, társadalmi hasznosíthatóság, nehézségek: Proteomikai, metabolomikai és
immunhisztokémiai vizsgálataink eredményeként lehetőségünk adódik új diagnosztikus biomarker panelek
kidolgozására, amelyek a betegek szövetmintáiból vagy akár azok véréből is alkalmasak lehetnek az altípusok
meghatározására. Ezáltal lehetővé válik a betegek altípusok szerinti csoportosítása és a célzott betegbevonás a
klinikai vizsgálatokba. Mindezek mellett, a kidolgozott biomarker panelek előre jelezhetik a választott terápia
sikerességét és így segítséget nyújthatnak a megfelelő terápiás megközelítés kiválasztásában és a
kontrollvizsgálatok ütemezésében. Tanulmányunk másik fontos célja az altípusok közötti átmenet
lehetőségének vizsgálata terápia hatására és az altípus-specifikus áttétképzési mintázat feltérképezése, melyek
úgyszintén támpontul szolgálhatnak a terápia és betegkövetés időbeli optimalizálásához.
Number of students who can be accepted: 3
Deadline for application: 2024-05-31
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
