Effect of Helicobacter pylori infection and other pathogenic agents on the pathogenesis of benign and malignant diseases of the stomach and other organs
Thesis supervisor: Gábor Lotz
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A Helicobacter pylori (H. pylori) fertőzés a panaszt okozó gyomorbetegségek leggyako-ribb okainak egyike. A kórokozó nemcsak heveny majd idült gyomorhurutot indukál, de az általa fenntartott krónikus gyulladás sokszor okozza a gyomornyálkahártya sorvadását (gastritis chronica atrophica), átalakulását kevésbé differenciált bél típusú gyomornyálkahártya irányába (intesztinális metaplázia). A gyomor- és nyombélfekély illetve hiperplasztikus gyomorpolipok képződésében, valamint a gyomor MALT limfómája és a gyomorrák kialakulásában is igazoltan szerepet játszik a H. pylori asszociált krónikus gastritis (Malfertheiner et al. Gut 2012;61:646-64, Ohkusa et al. Ann In-tern Med. 1998;129(9):712-5).
A kórokozó kiirtására, eradikálására a European Helicobacter Study Group ajánlásai alapján a korszerű terápia a protonpumpa-inhibitort (PPI), clarithromycint (Cla) valamint egy harmadik szert (metronidazol vagy amoxicillin) tartalmazó hármas kombinált kezelés. Minthogy ezen kezelés hatástalanságának leggyakoribb oka a H. pylori clarithromycinnel szembeni rezisz-tenciája, ezért a 2016-ban megjelent legújabb európai ajánlás is úgy foglal állást, hogy a clarithromycint tartalmazó hármas kombinált terápia csak olyan humán populációban alkal-mazható előzetes rezisztencia teszt nélkül, ahol a primer Cla-rezisztencia a 15%-ot nem haladja meg (Malfertheiner et al. Gut 2017;66:6-30). Az elsődleges Cla-rezisztencia mértéke jelentősen változik az EU-ban országonként, hazánkban a korábbi vizsgálatokban 4%-tól 17%-ig terjedő eredményeket közöltek, azonban ezek között nagy (legalább 1000 főt érintő) tanulmány egy sem volt. A primer Cla-rezisztencia a H. pylori korábbi clarithromycin (illetve keresztrezisztenci-át okozó más) kezeléstől függetlenül meglévő ellenállóképessége a clarithromycinnel szemben. Ugyanis Cla tartalmú, sikertelen eradikációs terápia után a betegek körülbelül felében- kéthar-madában Cla-rezisztens H. pylori törzs marad vissza, ez az ún. szekunder (másodlagos) rezisz-tencia. (Malfertheiner et al. Gut 2017;66:6-30, Buzás et al. Orv. Hetil., 2007; 148: 1461-7)
A panaszt okozó Helicobacter pylori fertõzés és a hozzá társuló betegségek kimutatásá-ban a gasztroszkópiával nyert gyomornyálkahártya minták szövettani vizsgálata elsődleges. A hagyományos festési eljárások (Giemsa, metilénkék, Warthin-Starry) mellett ma már immunhisztokémiai (IH) és fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) technikák is rendelkezésre állnak a baktérium kimutatására. Kutatásaink egyik célkitűzése többféle H. pylori kimutatási módszer (hagyományos speciális festés, mint pl. módosított Giemsa, továbbá IH és FISH) diag-nosztikai értékének összehasonlítása. Vizsgálni kívánjuk továbbá, hogy a különféle H. pylori ki-mutatási módszerek érzékenysége összefügg-e a gyulladás aktivitásával és a H. pylori okozta szövet elváltozások jelenlétével. Jól ismert ugyanis a gyakorló patológiusok körében, hogy a H. pylori által okozott gyomornyálkahártya intestinalis metaplasiában a baktérium kisebb számban fordul elő, mint a nem metaplasztikus gyomornyálkahártya részleteken. Célunk megvizsgálni, hogy az intestinalis metaplasia jelenlétével, vagy a baktérium által kiváltott gyulladásos aktivi-tással mutat-e összefüggést a különféle H. pylori kimutatási módszerek érzékenysége.
A Helicobacter pylori kezelésében leggyakrabban alkalmazott hármas terápia [Első vo-nal: PPI + clarithromycin + antibiotikum 1. Másodvonal: PPI + antibiotikum 1. + antibiotikum 2. vagy PPI + antibiotikum 1. + …dazol (metronidazol / tinidazol)] hatékonysága elsősorban a clarithromycin-rezisztencia kialakulása miatt nem kielégítő. Célul tűztük ki, hogy a makrolid an-tibiotikum család ezen tagjára rezisztens H. pylori fertőzés előfordulási gyakoriságát és azon belül nemi, korcsoport szerinti megoszlását vizsgáljuk nagy mintaszámú beteganyagon (minimum 1000 fő), riboszomális RNS célpontú, a clarithromycin-szenzitív és -rezisztens H. pylori baktériumok szövetmintákban történő elkülönítésére alkalmas FISH teszttel. Ennek részeként célunk a H. pylori clarithromycin rezisztencia fajtájának (primer / szekunder) meghatározása a teljesen vagy részlegesen clarithromycin rezisztens H. pylori populációt hordozó betegeknél a betegek korábbi gyógyszerfogyasztási adatai alapján. Célunk továbbá annak felderítése, milyen egyéb módon válhat valaki clarithromycin rezisztenssé, ha nem részesült clarithromycin tartalmú H. pylori eradikációs terápiában illetve a más betegség miatt kapott clarithromycin vagy egyéb makrolid keresztrezisztencia révén befolyásolja-e a H. pylori eradikációs terápia sikerét.
Emellett célunk vizsgálni H. pylori-asszociált és -független gyomorrákok szövetmintáján a gyomorhámsejteken változó mintázatban kifejeződő sejtkapcsoló struktúra-fehérjék expresszióját. Ezen fehérjék (claudin proteincsalád, tricellulin, stb) a daganatképződésben és -terjedésben kulcsfontosságú szereplők, kifejeződésük vizsgálata értékes prognosztikai informá-ciókkal szolgálhat (Van Itallie et al. Semin Cell Dev Biol. 2014;36:157-65.). Gyomorrákokban a claudinok nagy részének expressziója feltérképezett, azonban a baktérium hatása ezekre a sejtkapcsoló elemekre csak nemrég került a figyelem középpontjába (Caron et al. World J Gastroenterol. 2015;21(40):11411-27.). A tricellulint eddig alig vizsgálták gyomorban, pedig a gyomor epithelsejtjein ugyanúgy megtalálható, mint más gasztrointesztinális hámsejteken. A baktérium virulenciafaktorainak (CagA, VacA), valamint Clarithromycin-rezisztencia státusz feltételezhető kapcsolata a gyomorhámsejtek adhéziós proteinjevel szintén mélyebb belátást nyújthat a több-lépcsős carcinogenesis sejtszintű folyamataiba.
Deadline for application: 2022-10-21
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
