Thesis supervisor: András Balla
Location of studies (in Hungarian): MTA-TKI Abbreviation of location of studies: MTA
Description of the research topic:
Az angiotenzin II (AngII) hormon a renin-angiotenzin rendszer fő szabályozója és nem csak normál élettani szabályozási folyamatokban, hanem számos kórélettani folyamatban is szerepet játszik. Az 1-es típusú angiotenzin receptor (AT1R) egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor és agonistastimulus hatására leginkább a Gqheterotrimer G-fehérje által közvetített jelátviteli útvonalak aktiválódnak. Az AT1R stimulusát követően egyéb szabályozási mechanizmusok is aktiválódnak, többek között a deszenzitizáció, β-arresztin kötődés, illetve a receptor internalizációja. Az AT1 receptornak több aktív konformációja is létezhet, melyek többféle jelátviteli folyamatot indíthatnak el. Ezeket az egyes agonisták szelektíven képesek befolyásolni (ezt nevezzük jelátvitel-szelektív agonizmusnak), mely jelátviteli folyamatok vizsgálatát olyan módositottagonisták kifejlesztése tette lehetővé, melyek receptorhoz kötődve nem aktiválják a Gq fehérjét, mint pl. a [Sar1,Ile4,Ile8]-AngII, illetve olyan AT1R mutánsok létrehozása, melyek nem képesek G-fehérje aktiválásraagonista kötődése után. Annak megállapítására, hogy kardiovaszkuláris célszövetekben milyen folyamatok állnak az AngIIpatomechanizmusának hátterében, tervezzük AT1-receptor G-fehérje dependens- és independens hatásainak vizsgálatát AngII célsejtekben.
Tervezett munka során az angiotenzin AT1-receptorának G-fehérje-függő és független jelátviteli folyamatait vizsgáljuk fiziológiás célsejtekben molekuláris és sejtbiológiai módszerek széleskörű felhasználásával,valamint izolált erek miográfiás kísérleteiben. Az AngII hatását a jelátviteli folyamatokra teljes genom válaszokat mérő gén chip analízissel (Affymetrix) és az eredmények bioinformatikai elemzésével vizsgáljuk. A kísérletekben patkány erekből származó primer simaizomsejteket használunk, majd megállapítjuk az AngII, stimulusra bekövetkező génexpressziós változásokat. Az AT1R stimulusát követő génexpressziós mintázat rávilágíthat még eddig nem feltárt AngII hatásokra a kardiovaszkuláris rendszerben. A gén chipekkel kapott génexpressziós változásokat RT-PCR kísérletekben is validáljuk, valamint az így azonosított jelátviteli utak aktiválódását kísérletesen is szeretnénk igazolni különböző sejtbiológia/biokémiai módszerekkel érfal simaizomsejt tenyészetek, illetve modell-sejtek(adrenokortikális H295R, valamint humán embrionális vese eredetű epitél HEK293 sejtek) felhasználásával. A további kísérleteinkben megvizsgáljuk az AT1R jelátvitel szelektív működését. Kísérleteinkben összehasonlítjuk az AT1R G-fehérje dependens- és independens aktiválásának következményeit, úgymint β-arresztinkötését, a receptor hosszú távú sorsát sejten belül (megállapítjuk, hogy a receptor az internalizációt követően inkább degradációt szenved, vagy inkább recirkulációra kerül), a receptorszám alakulását a sejtmembránon (ez függ az internalizáció/recirkuláció arányától és az új receptor képződés mértékétől). A jelátvitel szelektív ligandok hatását miográf kísérletekben is teszteljük.
Az elvégezni kívánt, AT1-receptorral kapcsolatos kutatómunka kiindulópontja lehet olyan ligandok fejlesztésének, amelyek eltérő módon befolyásolják a receptorok jelátviteli folyamatait, mely a jelenleginél specifikusabb terápiás eszközöket eredményezhet.
Number of students who can be accepted: 3
Deadline for application: 2022-10-10
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
