Login
 Forum
 
 
Thesis topic proposal
 
Szisztémás autoimmun betegségek pathogenezisének, klinikai és laboratóriumi sajátosságainak elemzése

THESIS TOPIC PROPOSAL

Institute: Semmelweis University, Budapest
clinical medicine
Doctoral School of Molecular Medicine

Thesis supervisor: Emese Kiss
Location of studies (in Hungarian): Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, SE III. Belklinika, II. Reumatológiai Tanszéki Csoport
Abbreviation of location of studies: ORFI


Description of the research topic:

A szisztémás autoimmun betegségek ismeretlen eredetű, komplex pathogenezisű kórképek. Klinikailag kifejezett heterogenitás jellemző még egy-egy adott kórképen belül is. Ezzel szemben vannak általános sajátosságok, amelyek valamennyi autoimmun kórképre jellemzőek. Éppen ezért társulhatnak is egymással, illetve ú.n. overlap szindrómák jöhetnek létre, amelyekben több klasszifikált kórképre jellemző tünet és laboreltérés van jelen. A sokszínűséget és a betegségek megítélését a hullámzó kórlefolyás is fokozza. Ezért a kezelés megválasztása és a prognózis megítélése miatt fontos a háttérben zajló immunológiai folyamatok pontosabb feltérképezése, illetve olyan biológiai markerek - beleértve a molekuláris genetikai markereket is - szükségesek, amelyek jellemzőek az adott betegség kimenetelére és időben történő felismerésére.
Ismert, hogy ma már a betegek 10-30%-ától eltekintve, akik nem reagálnak semmilyen eddig terápiára, autoimmun kórképek a túlélés javult. A mortalitást és morbiditást a társbetegségek; fertőzések, daganatok, cardiovascularis események és az osteoporosis határozzák meg. Szükséges azoknak a tényezőknek az elemzése, amelyek a ko-morbid állapotokra hajlamosítanak, vagy előrevetíthetővé teszik azok kialakulását.
- Elemezni kívánjuk az intézményünkben szisztémás lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), szisztémás sclerosis (Ssc), dermato-, polymyositis (DM/PM), Sjögren szindróma (Ss)és primér szisztémás vasculitis miatt gondozott betegek adatait, kórlefolyását. Különös figyelmet szentelünk a társuló kórképeknek, illetve a szokatlan formában zajló eseteknek.
- Valamennyi betegség esetén tervezzük a D vitamin ellátottság felmérését, összefüggés elemzését az adott betegségek klinikai és laboratóriumi jellemzőivel, valamint a csont statusszal. Ismert, hogy az aktív D-vitamin előállítása számos ok miatt zavart szenvedhet szisztémás autoimmun betegségekben. A D hypovitaminosis viszont egyik etiopathogenetikai tényezője lehet az autoimmun betegségeknek. Számos irodalmi adat ellenére a molekuláris mechanizmus vonatkozásában vannak nyitott kérdések. A myositis csoportban és Sjögren kórban alig van irodalmi adat. Polymyositisben lényeges az izomerő és a D vitamin szint elemzése.
- A szolubilis urokináz plazminogén aktivátor (suPAR) egy gyulladásos marker, melynek emelkedése jelezheti mind az autoimmun betegség aktivitását, mind a relapszushoz vezető infekció jelenlétét. Mivel szerepe van az angiogenezisben is, a fibrózissal járó kórállapotok, így elsősorban szisztémás sclerosis vonatkozásában is érdemes vizsgálni. Korábbi irodalmi adatok szerint mind szolid tumorok, mind oncohaematológiai kórképek esetén összefüggést mutat a suPAR szint a daganat stádiumával és/vagy a metasztázis képzéssel. Ismert, hogy autoimmun betegségekben a tumorok kockázata és előfordulási gyakorisága magasabb, így feltehető, hogy a tartósan magas suPAR szinttel rendelkezőkben fokozottan kell tumor kialakulásával számolni és ezeket a betegeket szorosabban kell ellenőrizni.
- A tumorakkal kapcsolatban SLE-ben igazolást nyert, hogy a NHL mellett a cervix rák SIR-ja magas. A cervix rák egyik kockázati tényezője a HPV fertőzés. SLE-ben az immunszupresszív kezelés, főként a ciklofoszfamid növelheti a HPV kockázatát és ez egyik oka lehet a cervix rák gyakoribb előfordulásának. Másik ok lehet a Sjögren szindróma, mely a megfelelő nyálkahártya-védekezés károsodását eredményezi a nyáktermelés zavara miatt. Ez szintén kedvező alapot jelenthet mind a HPV fertőzés, mind a méhnyakrák vonatkozásában. Magyarország előkelő helyet foglal el Európán belül a szájüregi tumorok előfordulásában is. Ennek hátterében szintén egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak a szájüregi HPV infekciónak. Sjögren szindrómás betegekben az előbbi mechanizmus következtében kockázat-növekedés várható.
- A RANK-RANKL-OPG rendszer kóros működése egyértelműen szerepet játszik az osteoporosis kialakulásában. Ismert, hogy szisztémás autoimmun betegekben, különösen RA és SLE esetén gyakori az OP előfordulása. Ennek egyik mechanizmusa a kóros RANKL/OPG egyensúly. A fokozott RANKL termelésért a gyulladással járó kórképekben az aktivált immunsejtek felelősek. Igy várhatóan a tartósan magas aktivitással bíró, kezelésre rosszul reagáló betegek esetén várható OP kialakulása nagyobb valószínűséggel. Felmerül a kérdés, hogy a fokozott RANKL expresszio oka vagy következménye-e az idült gyulladásnak. RA-ben ismert, hogy a fokális csonteróziók kialakulásában szerepe van a fokozott RANKL szintézisnek. SLE-ben ugyan nem-erozív polyarthritis a jellemző, de a betegek 5-10%-ában erozív arthritis mutatható ki. Tanulmányozni kívánjuk a szolúbilis RANKL szintet SLE-ben és RA-ban. Összefüggést kívánunk keresni a betegségek aktivitásával, erozív arthritis jelenlétével és súlyosságával.
- Az autoimmun betegségeket, különösen az SLE-t és RA-t korai és akcelerált atherosclerosis, halmozott szív-érrendszeri szövődmények jellemzik. Ennek számos kockázati tényezője van a tradicionális Framinghami rizikófaktorokon túl is, melyek az autoimmun „low-grade” gyulladással függenek össze. Egy utóbbi néhány évben karakterizált kockázati tényező cardiovascularis események vonatkozásában az aszimmertikus dimetil arginin (ADMA). Eddig mindössze néhány közleményben vetik fel szerepét autoimmun betegségek és a CV kockázat kapcsolatában. Ezért kontroll csoporthoz viszonyítva tervezzük meghatározni SLE és RA betegekben az ADMA koncentrációt és összefüggést keresünk részben a betegségek klinikai aktivitásával, az esetleges gyógyszeres kezeléssel, valamint a szív-érrendszeri betegségek jelenlétével, ill. lehetőség szerint endothel dysfunctiot jelző markerekkel (FMD, thrombomodulin, vWF-Ag,…).
- SLE betegekben a prognózis vonatkozásában egyik sarkalatos kérdés a veseérintettség jelenléte. SLE betegek 40%-ának van klinikailag releváns tünetekkel járó glomerulonephritise, 2-5%-ben idült veseelégtelenség alakul ki. A neutrophil gelatinaase associált lipocalin 2 (NGAL) egy olyan marker, melynek szintje mind a plazmában, mind a vizeletben megemelkedik daganatokon kívül gyulladásos betegségben. Gyulladások esetében leírták mind az akut vesekárosodással, mind krónikus veseelégtelenséggel való összefüggését. SLE-ben hasznos volna olyan biomarker, amely jelezheti a glomerulonephritis aktivitását, vagy éppen annak krónikussá válását vetíti előre, vagy jelezheti a terápiára adott renális választ. Differenciál diagnosztikai tekintetben is hasznos lehet olyan marker ismerete, amely fertőzés és autoimmun gyulladás, esetleg daganat között képest különbséget jelezni. SLE-ben elvétve olvasható 1-1 közlemény ere vonatkozóan. SLE -s betegekben tervezzük az NGAL meghatározását plazmából és vizeletből párhuzamosan, összefüggést keresve a veseérintettség jelenlétével, aktivitásával, idültté válásával és az alkalmazott kezelésre adott válasz jellemzésével.
- Tervezzük továbbá JIA különböző formáiban szenvedő gyermekek immunszerológiai statusának, genetikai markereinek, csontmetabolizmusának szisztematikus felmérését, a túlélés elemzését, valamint a 18. életévüket betöltött betegek esetében a későbbi kórlefolyás tanulmányozását.

Number of students who can be accepted: 3

Deadline for application: 2020-10-17


2020. X. 20.
ODT online ülés
Az ODT következő, online ülésére 2020. november 6-án 10.00 órakor kerül sor.

 
All rights reserved © 2007, Hungarian Doctoral Council. Doctoral Council registration number at commissioner for data protection: 02003/0001. Program version: 2.2358 ( 2017. X. 31. )