Login
 Forum
 
 
Thesis topic proposal
 
A cirkadián ritmus szabályozásának molekuláris alapjai

THESIS TOPIC PROPOSAL

Institute: Semmelweis University, Budapest
theoretical medicine
Doctoral School of Molecular Medicine

Thesis supervisor: Krisztina Káldi
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem Élettani Intézet
Abbreviation of location of studies: SE


Description of the research topic:

Az életműködéseket meghatározó környezeti körülmények (fényintenzitás, hőmérséklet, táplálékkínálat) többsége a nap folyamán periódikusan változik, oszcillál. Ezekhez a nagyjából állandóan bekövetkezö változásokhoz a legtöbb élőlény alkalmazkodott, azaz az élettani folyamataik ritmusa a környezeti változások napszaki oszcillációjához igazodott. Ezen alkalmazkodóképesség feltétlen előnyt jelent, hiszen a szervezet előre felkészülhet olyan környezeti történésekre, amelyek periódikusan következnek be.
Az élettani, biokémiai folyamatok mikéntjének és intenzitásának szabályos, napszaki ingadozásai szinte valamennyi élőlényre jellemzőek, s ez az állatokban természetesen a viselkedésre is kiterjed. A folyamatok oszcillációjának szabályozásáért ún. molekuláris óraművek felelősek, amelyek gyakorlatilag valamennyi sejtünkben megtalálhatóak. Az óramű által diktált ritmus önfenntartó és állandó körülmények mellett (pl. folyamatos sötétség) is megfigyelhető, periódushossza pedig nagyjából (circa) egy nap (die). A molekuláris óraművek meghatározó elemei transzkripciós faktorok és regulátor fehérjék, amelyek egymáshoz kapcsolt visszacsatolási hurkot képeznek. A szabályozási mechanizmusok igen konzerváltak, csaknem azonos elv szerint működnek valamennyi eukariótában.
A kiterjedt hasonlóságokra alapozva, kísérletes vizsgálataink során a Neurospora crassa nevű szálas gombát használjuk cirkadián modellorganizmusként. Ezzel párhuzamosan emlös, elsösorban fagocita sejtek cirkadián ritmusát is tanulmányozzuk.
A Neurospora crassa cirkadián ritmust generáló óraművének három alapvető elemét ismerjük: ezek a Frequency (FRQ) fehérje, valamint két transzkripciós faktor, a White Collar 1 (WC-1) és a White Collar 2 (WC-2) fehérjék. Elképzelhető azonban, hogy az ezen fehérjék által kialakított visszacsatoláasi hurkok más, eddig nem ismert elemeket is tartalmaznak. A FRQ fehérje mind a citoszolban, mind a sejtmagban jelen van. A citoszolikus FRQ poszttranszkripciós szinten serkenti a WC-1 kifejeződését. A keletkező WC-1 kölcsönhatásba lép a “fölöslegben” jelenlévő WC-2-vel, így alakul ki a White Collar Complex (WCC). A WCC kizárólag a magban található és elősegíti a frq RNS-ének átíródását. Egyre több FRQ akkumulálódik a sejtmagban, és ha a FRQ mennyiség elér egy adott szintet, a FRQ, valószínűleg közvetlen kölcsönhatásba lépve a WCC-szel, gátolja saját RNS-ének átíródását. A nap folyamán felgyülemlő FRQ fokozatosan foszforilálódik, és a hiperfoszforilált fehérje lebomlik. A foszforilációért többféle kináz felelős, egyiket a munkacsoport írta le. Amennyiben a bomlás révén a FRQ mennyisége egy bizonyos szint alá csökken, a WCC felszabadul a gátlás alól, a FRQ RNS újra átíródik, és egy új cirkadián periódus veszi kezdetét.
Emlös sejtek cirkadián órájának negatív faktorai a Cryptochrome (CRY) és a Period (Per) fehérjék. Géneik átíródását a CLOCK és a BMAL1 transzkripciós faktorok által alkotott molekulakomplex aktiválja. Az egyre nagyobb mennyiségben megjelenö CRY és Per fehérjék, a magba lépve, gátolják saját transzkripciós faktoraik aktivitását és ezáltal saját átíródásukat is. A meglévö, viszonylag labilis negatív faktorok ezután fokozatosan lebomlanak, a CLOCK-BMAL1 komplex felszabadul a gátlás alól, és egy új ciklus indul. Ezt a szabályozást egészíti ki egy, a REV-ERB közremüködésével létrejövö visszacsatolási hurok. A Rev-Erb transzkripcióját szintén a CLOCK/BMAL1-komplex serkenti, ugyanakkor a keletkezö fehérje gátolja a Clock és a Bmal1 kifejezödését. Az említett faktorok poszttranszlációs módosulásai, legjellemzöbb a foszforiáció, szintén szerepet játszanak a szabályozásban. A PER fehérje foszforilációs helyének mutációja húzódik meg egy, alvási zavarral járó kórkép, a familiáris elöretolódott alvásfázis szindróma (familiar advanced sleep phase syndrome) hátterében.

Jelenleg a következö konkrét kérdéseket vizsgáljuk:
1. A pozitív faktorok poszttranszlációs módosulásainak szerepe a cirkadián ritmus szabályozásában N. crassaban
2. Fényhatások által befolyásolt szignalizációs utak szerepe a cirkadián óra müködésének szabályozásában
3. Fagocita sejtek effektor reakcióinak cirkadián szabályozása

Number of students who can be accepted: 3

Deadline for application: 2020-10-17


2020. X. 20.
ODT online ülés
Az ODT következő, online ülésére 2020. november 6-án 10.00 órakor kerül sor.

 
All rights reserved © 2007, Hungarian Doctoral Council. Doctoral Council registration number at commissioner for data protection: 02003/0001. Program version: 2.2358 ( 2017. X. 31. )