Thesis supervisor: András Vereckei
Location of studies (in Hungarian): SE Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A szívelégtelenség korunk egyik cardiovascularis epidémiája. A szívelégtelenségen belül a csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenség (HFREF) pathogenesise jól ismert, a hatékony therápia, megelőzés következtében morbiditása, mortalitása csökkent. Ezzel szemben a szívelégtelenségek mintegy 50%-át kitevő megőrzött ejekciós frakciójú szívelégtelenség (HFPEF) mortalitása, nem csökkent, prevalenciája emelkedik, pathogenesise feltáratlan, egyértelműen bizonyított, hatékony therápiája nem ismert. A HFPEF hátterében leggyakrabban hypertonia (78-88%), diabetes mellitus (46%) és obesitas (46%) áll, az életkor növekedésével előfordulása nő, koszorúérbetegség kevésbé gyakran áll a HFPEF mint a HFREF hátterében.
Frissen közölt állatkísérletes vizsgálatokból már vannak meggyőzőnek tűnő adatok a myocardiumban létrejövő oxidatív stressz, és főleg a myocardialis nitrogén oxid synthase (NOS) szétkapcsolódás fontos szerepére vonatkozóan a HFPEF pathogenezisében. A NOS cofactor tetrahydrobiopterin (BH4) szükséges a NOS physiológiás működéséhez, amelynek során nitrogén monoxid (NO) keletkezik. Ha a BH4 oxidatív stressz következtében oxidálódik, NOS cofactor aktívitását elveszti, amelynek következtében a NOS szétkapcsolódik, és ilyenkor NO helyett superoxid aniont (O2.-) képez, amelyből peroxinitrit gyök (ONOO-) keletkezik, ezáltal további oxidatív stresszt eredményezve. A HFPEF-hez leggyakrabban vezető alapbetegségekben (hypertonia, diabetes, obesitas) igazolták a fokozott oxidatív stressz, endothelialis NOS szétkapcsolódás jelenlétét, amely a BH4 oxidációját eredményezve a myocardiumban myocardialis NOS szétkapcsolódás és következményes myocardialis oxidatív stressz révén vezethet a HFPEF kialakulásához. Állatkísérletekben elegánsan igazolták, hogy nem az oxidatív stressz általában, hanem az ennek következtében létrejövő myocardialis NOS szétkapcsolódás és következményes myocardialis oxidatív stressz vezet a HFPEF és diastolés dysfunctio kialakulásához, mert az általános antioxidáns hatású vegyületek, szemben a BH4-nel, nem voltak képesek megakadályozni a bal kamra hypertrophia, diastolés dysfunctio kialakulását. Ezenkívül azt is bizonyították, hogy a BH4 adás nem a hypertonia meggátlása révén javította a bal kamrai diastolés dysfunctiót, mert a vérnyomást ugyanolyan mértékben csökkentő direkt értágító hatású hydralazin, amelynek nincs NOS cofactor aktívitása, nem javította a diastolés dysfunctiót. Mindezek alapján úgy tűnik, hogy általában a nem specifikus hatású antioxidánsok nem vagy csak kevéssé hatékonyak, de a myocardialis NOS szétkapcsolódást gátló BH4 nagyon ígéretes lehetőség a HFPEF, diastolés dysfunctio meggátlásában.
Humán adatok HFPEF pathogenesisére vonatkozóan alig vannak. Ezért tervezzük vizsgálni az oxidatív stressz jelenlétét hypertoniás betegekben, akiknél 1) nincs diastolés dysfunctio, 2) akiknél van diastolés dysfunctio, de nem alakult ki HFPEF, 3) akiknél HFPEF igazolható biokémiai vizsgálatokkal (plasmából illetve serumból mért teljes antioxidáns kapacitás, malondialdehid, protein karboniláció), valamint plasmából meghatározni a teljes biopterin, BH4 szinteket és a dihydrobiopterin (BH2)/ BH4 hányadost.
Mivel az oralis BH4 szobahőn instabil, a szobahőn stabilabb sapropterin dihydrochloridot fejlesztették ki az orális BH4 therápia céljára, amelyet phenylketonuria kezelésére már a klinikai gyakorlatban is alkalmaznak. Vizsgálni tervezzük azt, hogy a sapropterin dihydrochlorid képes-e csökkenteni a hypertoniát, javítani a diastolés dysfunctiót, visszafordítani a már kialakult HFPEF-et, csökkenteni az oxidatív stresszt, illetve elősegíteni a NOS újra összekapcsolódást a vizsgált betegekben. Ezenkívül tervezzük a myocardialis oxidatív stresszt, a BH4 szintézist befolyásoló enzimek genetikai polymorphismusának vizsgálatát is betegeinkben, hogy megállapítsuk, esetleg egyes polymorphismusok jelenléte hajlamosít-e fokozott oxidatív stresszre, csökkent BH4 szintre ebben a betegcsoportban, amelyek a HFPEF kialakulását elősegíthetik.
Number of students who can be accepted: 2
Deadline for application: 2019-12-31
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
