Login
 Forum
 
 
Thesis topic proposal
 
Kalcium- és csontanyagcserében meghatározó gének és fehérjék extrasceletális hatásai

THESIS TOPIC PROPOSAL

Institute: Semmelweis University, Budapest
clinical medicine
Doctoral School of Clinical Medicine

Thesis supervisor: Gábor Speer
Location of studies (in Hungarian): SEmmelweis Egyetem
Abbreviation of location of studies: SE


Description of the research topic:

Célkitűzések:

Az elmúlt néhány évben merült fel, hogy a kalcium- és csontanyagcserét érintő eltérések összefüggésben lennének egyéb – extrasceletális – betegségekkel. Így merült fel a klinikai gyakorlat számára leginkább felhasználhatóan, hogy a D hormon/D hormon receptor rendszer szerepet játszik számos betegség patomechanizmusában, aláhúzva a D vitamin-hiány számos csontrendszeren kívüli szövődményét. Biztosnak tűnik a D vitamin-hiány gyermekkori szerepe az 1-es típusú diabetes mellitus, a scizophrenia, sclerosis multiplex, reumatoid arthritis kialakulásában. A felnőttkori D vitamin hiánya pedig számos daganatos megbetegedés patogenetikai faktora.
1.: A D hormon szerepe leginkább a tumorgenezisben meggyőző. Sejtosztódást gátló, apoptozist fokozó és sejtdifferenciációt serkentő hatása van. A kísérletes és humán prospektív vizsgálatok eredményeképp immár kilikai fázis 3 vizsgálatok zajlanak D vitamin analóg gyógyszerek daganatkezelésben való használatával. A D vitamin receptor gén polimorfizmusa nemcsak az osteoporosis, de számos más betegség kialakulásval hozható összefüggésbe, így prostatarák, colorectalis daganat, 2-es típusú diabetes mellitus, reumatoid arthritis. Ez mind az extrasceletalis hatásokat támasztja alá.
A fenti adatokból és korábbi eredményeinkből kiindulva vizsgálnánk frissen felfedezett colorectalis daganatban (CRC) szenvedő betegek kalcium- és D vitamin anyagcseréjét és a betegek követésével ennek prognosztikai jelentőségét. Betegeinket D vitamin-pótlásban is részesítenénk és vizsgálnánk ennek jelentőségét (az onkológiai kezelés mellett) a CRC terápiájában. Vizsgálnánk továbbá familiaris adenomatosis polyposis coli (FAP) szindrómában szenvedő gyerekek (kikben a CRC rizikója jelentősen fokozott) kalcium- és D vitaminanyagcseréjét és a D vitamin pótlás jelentőségét a CRC megelőzésében. Jól ismert továbbá, hogy laktózintoleranciában csökkent a kalciumfelvétel. Ezen betegekben is vizsgálnánk a CRC előfordulásását illetőleg megvizsgálnánk, hogy a CRC-s betegek mekkora arányban szenvednek laktózintoleranciában.
2.: Az utóbbi években merült fel, hogy az atherosclerosis (AS) és az osteoporosis (OP) között kapcsolat lehet. Az AS korai fázisában, az érfalban kalcium rakódik le, mely mérhető (CT, rtg) és már korán jelzi az AS kialakulását. Vizsgálatok utalnak rá, hogy OP-ban szenvedő betegekben a kalcium lerakódás (azaz a későbbi atherosclerosis) gyakoribb a kontrollokhoz képest. 239 premenopauzás nőt vizsgálva, az aorta kalcifikációja összefüggött a metacarpalis csontvesztéssel. Egy másik, 9 éves követéses vizsgálatban, a pulzushullám-sebesség (ez lassul AS-ben) és a BMD (csont ásványi-anyag sűrűség) korreláltak. A Framingham Heart Study eredményei is azt mutatták, hogy az aorta kalcifikáció és a csontvesztés korrelálnak egymással. Egy másik vizsgálatban 963 postmenopauzás nőt követve a BMD (femuron mérve) összefüggött az aorta kalcifikációjával, sőt úgy tűnt, hogy a femuron mért BMD prediktora a kardiovaszkuláris (CV) mortalitásnak.
Az I-es típusú kollagén döntően a csontban fordul elő. Két láncból áll. Az alfa 1 (1) lánc ún. sp1 régiójában található egy polimorf hely, melynek alapján az 1-láncnak két variációja van, az ún. „s” és a „S” típus. Ennek megfelelően a genotípusok a következők: ss, Ss, illetve SS. Ez az I-es típusú kollagén 1 láncának (col1A1) sp1 polimorfizmusa. A csontritkulás miatt bekövetkező töréseket nemcsak a csont mennyisége - amit a BMD-vel mérünk - hanem a csont minősége is befolyásolja. A legújabb eredmények egyértelműen alátámasztják, hogy a col1A1 kódoló gén polimorfizmusa befolyásolja a BMD-t és a csontminőséget, így predisponáló faktora a csonttöréseknek. Az ún. „s” allélt hordozó („Ss” ill. „ss” genotípusú) egyénekben alacsonyabb a BMD és fokozott az osteoporotikus törések száma (52 ill. 86%-kal), szemben az „SS” genotípusúakkal. Ugyanez az I-es típusú kollagén megtalálható az atherosclerotikus plakkokban is, de nincs jelen a normális érfalban!
Az osteoprotegerin (OPG) - mely, mint decoy receptor van jelen a vérben - gátolja az osteoclast aktivitást. A megnövekedett osteoclast aktivitás fokozott csontresorpciót eredményezve az osteoporosis kialakulásának egyik döntő faktora. A RANKL fehérje a RANK receptorhoz kapcsolódva az osteoclastok működésének fontos regulátora, és ezt a komplexet gátolja az OPG. Ennek jelentőségét az támasztja alá, hogy klinikai fázis 3 vizsgálat indul OPG-vel, mint kifejlesztett gyógyszerrel az osteoporosis kezelésében. Egy közlés szerint myocardiális infarktusban magasabb OPG szinteket mértek, melyet kompenzációs jelenséggel magyaráztak. Az infarktus okai között is a meglévő atherosclerotikus plakk ruptúrája ez egyik legfontosabb faktor.
Szívinfarktuson átesett és fiatalon atherosclerosisban szenvedő betegekben meghatároznánk a col1A1 polimorfizmust és annak kapcsolatát a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal (koleszterin, vércukor, inzulin szint, homocysztein szint) és paraméterekkel (coronarographia eredménye, EKG, szívultrahang, beteg-követés, betegség-kimenetel). Bizonyítani szeretnénk az „osteoporogén” ss illetve Ss genotípusok szerepét az atherosclerosis (myocardiális) infarktus pathomechanizmusában.
Atherosclerotikus egérmodellt (homozigóta Apo-E knock out egér, melyben korán atherosclerotikus plakkok alakulnak ki) használva vizsgálnánk az atherosclerotikus erekben az osteoporosis pathomechanizmusában ismerten részt vevő gének expresszióját (OPG, kollagén 1 típusa, D vitamin receptor, ösztrogén, IGFI, TGF-…) a kereskedelmi forgalomban is kapható ún. csontanyagcsere macroarray módszerrel (GEArray Q series mouse osteogenesis gene array). A következő csoportokat használnánk fel: ApoE knock out (KO) és kontroll, illetve ApoE KO + ovariektomizált (ovx) illetve ApoE KO + ovx + ösztrogén-kezelt egerek. Csont-macroarray használatával olyan géneket keresnénk, amelyek expressziója megváltozik az ApoE KO egerekben a kontrollhoz képest, illetőleg azt vizsgálnám, hogy az ösztrogén hiánya (ovx) befolyásolja-e ezen gének expresszióját és ha igen, akkor a hormon pótlása kivédi-e a káros gének átíródásnak megváltozását. Az ovariektomia kísérletünkben a humán postmenopauzális állapotot jelzi. Jól ismert ugyanis, hogy postmenopauzában lévő nőkben az atherosclerosis progressziója fokozódik, mely ösztrogén pótlással kivédhető (bár a legújabb prospektív vizsgálatok arra utalnak, hogy a hormonpótlás az infarktus rizikóját kezdetben fokozza), hasonlóan az osteoporosis kialakulásához.
Az atherosclerosis és az osteoporosis közötti pathogenetikai kapcsolatot számos indirekt (epidemiológiai) megfigyelés támasztja alá. Amennyiben ezt munkám során két módon (col1A1 polimorfizmus és génexpresszió változás) is sikerülne bizonyítani, az nemcsak a két betegséget kötné össze, hanem az atherosclerosis kialakulásának új mechanizmusára is fényt derítene. Nem ismertek ugyanis, hogy milyen génexpressziós változások figyelhetők meg az atherosclerosis során. E kísérlettel új géneket tudnánk felfedezni, melyek az AS-ben az érfalban túlexpresszálódnak, illetőleg nem működnek. Így tehát olyan fehérjék szerepére tudunk következtetni, melyek újabb terápiás beavatkozáshoz is vezethetnek. Amennyiben a technika sikerrel működik más csontanyagcsere betegség genetikai hátterét is vizsgálnánk (csontdaganatok, csontmetastazisok) a csontspecifikus macroarray felhasználásával.

A téma célitűzései összefoglalva:

A D hormon- (D vitamin) és kalciumanyagcsere jelentőségének vizsgálata a colorectalis daganat (CRC) patogenezisében és prognózisában. Annak vizsgálata, hogy a CRC kialakulására fokozottan veszélyeztetett populációk (pl. FAP szindróma) D vitamin-pótlásának milyen szerepe van a betegség megelőzésében. Laktózintoleranciában szenvedő betegekben CRC incidenciájának a vizsgálata. Az osteoporosis kialakulásában bizonyítottan résztvevő gének (OPG, I-es típusú kollagén) szerepe az atherosclerosis kialakulásában.

Number of students who can be accepted: 3

Deadline for application: 2020-05-20

 
All rights reserved © 2007, Hungarian Doctoral Council. Doctoral Council registration number at commissioner for data protection: 02003/0001. Program version: 2.2358 ( 2017. X. 31. )